Dr. Oana Cristina VoineaAuthors
Oncogenetica – o piesă esențială în puzzle-ul oncologic
Odată cu avansul tehnologiilor de secvențiere genetică și al înțelegerii mecanismelor moleculare ale cancerului, oncogenetica a devenit un instrument indispensabil în diagnosticul, prognosticul și tratamentul cancerelor. Paradigma s-a modernizat prin particularizare individuală, în functie de caracteristicile biologiei tumorale, dar și ale gazdei. Denumirea de „cancer de colon” sau „cancer de endometru” sunt termeni generali, care definesc o umbrelă de entități moleculare distincte, uneori moștenite, care determină strategii de diagnostic, screening și terapeutice complet diferite.
Astfel, „instabilitatea microsatelitară”, „hipermetilarea promotorului”, MMR, BRCA, TP53, sunt termeni care ies din ermetismul geneticii și a patologiei moleculare, demonstrându-și înțelesul în mod concret și pluridisciplinar, prin suita de implicații individuale și familiale, prognostice și predictive.
Ce este sindromul Lynch?
Sindromul Lynch este cea mai frecventă afecțiune genetică autozomal dominantă, cauzată de mutații germinale în genele implicate în repararea erorilor de replicare a ADN (sistemul MMR – mismatch repair): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 sau deleția EPCAM care inactivează MSH2.
Prezența acestor mutații determină o instabilitate microsatelitară (MSI-H) și acumularea de mutații somatice – un teren fertil pentru apariția cancerului.
Spectrul tumoral al sindromului Lynch
Deși inițial asociat cu cancerul colorectal, sindromul Lynch presupune un spectru tumoral generos.
Cele mai frecvente neoplazii sunt:
• Cancer colorectal (lifetime risk: 50–80%)
• Cancer endometrial (40–60%)
• Cancer gastric, ovarian, urotelial (ureter, pelvis renal), hepatobiliar, pancreatic, cerebral (glioblastom)
Când ar trebui să suspectăm sindromul Lynch în practică?
Particularități clinice și paraclinice, în acord cu criteriile Amsterdam II și Bethesda revizuite:
• Debut precoce (<50 ani)
• Istoric familial sugestiv – 3 rude și 2 generații succesive
• Tumori sincrone sau metacrone
• IHC cu profil dMMR – Societăți internaționale (NCCN, ESMO, ASCO) recomandă screening universal pentru sindromul Lynch în toate cazurile de cancer colorectal și endometrial, indiferent de vârstă sau istoric familial.
Algoritm de diagnostic paraclinic
Conform sistemului Marii Britanii (NHS), care a introdus în practica națională curentă screening-ul sindromului Lynch, orice tumoră malignă de colon sau endometru, indiferent de stadiu, se testează IHC și pentru MMR. În mod practic, orice fragmente tisulare prelevate, de la biopsie la piesa de rezecție chirurgicală, sunt potrivite pentru testare, de preferat, înaintea unui gest terapeutic.
Cascada investigațiilor în cazul unui rezultat MMRd duce la concluzii terapeutice (pentru cazurile în care terapii moleculare țintite sunt eligibile) directe, dar poate trimite și testare genetică, de preferat în urma unui consult genetic. Un rezultat pozitiv pentru o variantă patogenă caracteristică sindromului Lynch are ecouri pluridisciplinare, care pot avea un impact semnificativ în scăderea morbi-mortalităților asociate, atât a pacientului cât și, prin testare genetică în cascadă, a familiei.
Testarea MSI, prin PCR, are sensibilitate și specificitate similară cu testarea IHC pentru MMR doar în cancerele tubului digestiv. Această tehnică este considerată de ghidul ESGO-ESTRO-ESP din 2025 drept alternativa în cancerul de endometru pentru cazurile echivoce sau de heterogenitate MMR.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Prețul testării genetice este prohibitiv. Dar avem alternative!
Prin colaborarea Societății Române de Sindrom Lynch cu Genekor, laborator cu punct de lucru în Grecia, pacienții pot fi testați, în baza voucher-elor emise de SRSL, la un preț preferențial, de 1800 roni, pe un panel de 56 de gene cunoscute a fi implicate în cancerele ereditare. După 3 ani de tradiție, în care felicitările au venit prin reduceri progresive de preț, în acest an, Genekor România sprijină suplimentar testarea în cascadă prin pachetul 2+1 gratuit. Adică, dacă pacientul deja diagnosticat cu sindrom Lynch are rude de grad 1 (mama, tata, frate, sora, copii majori), acestora li se poate testa prezența sau absența mutației cunoscute cu 500 roni pentru 2 dintre ele, a treia beneficiind de gratuitate. – contact@srsl.ro
Se poate și gratuit! Prin programe de cercetare în derulare care furnizează rezultate cu titlu de cercetare, nu de diagnostic, însă pot orienta și selecta pacienții care au nevoi de o testare genetică suplimentară într-un laborator acreditat de diagnostic.
– „C.I. Parhon”: până la sfârșitul anului 2025 – testare prin tehnica NGS panel extins de gene în patologia endocrinologică (inclusiv sindroame familiale cu tumori). Testarea se poate face în cursul unei internări la INECIP și în urma consultului genetic https://appointments.parhon.ro/
– INCDMM „Cantacuzino” – până în anul 2026 – prin proiectul PSCD ALLY se testează Instabilitatea Microsatelitară pentru cazurile MMRd, hipermetilarea promotorului dacă MLH1 este absent și NGS pentru cazurile MSI-H cu hipermetilare absentă. Pentru aceste testări gratuite, cu preluarea probelor asigurată de către INCDMM „Cantacuzino” este necesar un context de colaborare interinstituțională – voinea.oana@cantacuzino.ro
Implicații practice în oncologie și radioterapie:
1. Alegerea tratamentului sistemic – rolul imunoterapiei
Din 2018 FDA a aprobat utilizarea imunoterapiei în cancerele tubului digestiv MMRd. În prezent este cunoscut și aplicabil în practica oncologică națională curentă beneficiul adus de imunoterapie pacienților cu tumori (digestive și non-digestive) MSI-H sau dMMR (deficit de MMR), aceștia având un răspuns semnificativ mai bun.
2. Testarea germinală și consilierea genetică
• Rolul oncologului este esențial în inițierea testării genetice și direcționarea către consiliere specializată.
Identificarea unei mutații germinale în genele MMR are consecințe nu doar pentru pacient, ci și pentru familia extinsă:
• Testarea rudelor de grad I (cascade testing)
• Screening colonoscopic precoce (începând de la 20-25 ani pentru MLH1, MSH2, EPCAM; 30-35 de ani pentru MSH6, PMS2) și adaptat ca frecvență la istoricul patologic personal
• Histerectomie profilactică în cazurile cu risc crescut
• Programe personalizate de screening imagistic (urotelial, gastric)
3. Modularea riscului genetic prin strategii de reducere a riscului
Identificarea pacienților și familiilor cu sindrom Lynch a facilitat identificarea unor factori ce pot influența riscul genetic de a dezvolta malignități.
– Mijloacele generale ce țin de adoptarea unui stil de viață sănătos, cu reducerea consumului de alcool (recunoscut cancerigen pentru cancerul de colon), renunțarea la fumat (cu precădere pentru purtătorii de variante patogene ale MSH2), consumul limitat de carne roșie și zahăr, efort fizic constant, în limita toleranței personale;
– Mijloace medicamentoase: Studiul CAPP 2 a demonstrat că utilizarea a 600 mg de aspirină în fiecare zi, timp de 2 ani, reduce riscul de dezvoltare a cancerelor asociate sindromului Lynch (digestive și non-digestive) cu 75% timp de 15 ani. În prezent se derulează studiul CAPP 3 ale cărui rezultate preliminare demonstrează eficiența aspirinei în doze mult mai mici, de 100 mg, administrată cu 5 ani mai devreme de vârsta indicată pentru începerea colonoscopiilor;
– Mijloace chirurgicale – în cazuri atent selecționate, după ce pacientul a fost informat despre riscuri și beneficii, se poate opta pentru histerectomie cu anexectomie profilactică după atingerea numărului dorit de copii la femeile >40 de ani cu risc înalt;
– Vaccinuri – în prezent sunt în derulare studii de fază 1, 2 și 3 în mai multe centre din lume, iar recent a fost anuntat primul studiu de autovaccin utilizând nanopeptide, din UE, în Barcelona;
– Procreare – 2 pacienți cu aceeași variantă patogenă pot forma un produs de concepție cu un profil CMMRD, sindrom genetic sever, cu manifestări oncologice de la vârste pediatrice. Această situație este excepțională, și se poate evita prin testarea genetică a pacientului, în cazul unui istoric AHC sau APP sugestiv. O situație mult mai frecventă în practică este căutarea de către pacienți a unei certitudini că sindromul genetic nu va fi transmis copiilor lor. Fiind autozomal dominant, șansele pentru fiecare produs de concepție sunt de 50%. Dar prin FIV și diagnostic genetic preimplantațional se pot selecta embrionii care nu poartă mutația. În Marea Britanie și SUA majoritatea pacienților aleg procrearea naturală, considerând că este un sindrom genetic cu manifestări manageriabile dacă este diagnosticat precoce.
Concluzie: Nu este doar genetică – este prevenție, personalizare și responsabilitate.
Sindromul Lynch nu este un simplu diagnostic molecular – este o oportunitate majoră de a schimba destinul oncologic al unei familii întregi. Pentru oncologi și radioterapeuți, înțelegerea profundă a implicațiilor oncogenetice ale acestui sindrom înseamnă mai mult decât știință: înseamnă medicină de precizie, responsabilă și cu impact real asupra vieții pacienților.
Asadar, cum traducem în practică informațiile acestui articol?
1. Solicitați IHC pentru MMR/MSI în toate cazurile de CRC și endometrial.
2. Suspiciune clinică? Direcționați pacientul către consult de genetică medicală.
3. Integrați rezultatele genetice în planul terapeutic.
4. Colaborați multidisciplinar – oncolog, radioterapeut, genetică, chirurgie, gastroenterologie.
5. Educați pacienții și familiile – prevenția începe cu cunoaștere.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
