Patogeneza trombozei – condiții multifactoriale

Abstract: This article focuses on thrombosis caused by plasma abnormalities and identification of these. Until the mid-1980s, the laboratory had little to offer in identifying etiological or risk factors in patients suffering from thrombosis. Initial interest in these risk states dates back to the 1960s, with the identification of the relationship between lupus anticoagulant and thrombosis, followed by an understanding of the molecular aspects of many of these conditions. An acquired thrombotic tendency is common, occurs in many conditions, complex and multifactorial, and cannot be demonstrated by a single laboratory test. Highly documented guidelines have been developed at the ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) level that provide guidelines for the investigation of inherited or acquired thrombophilia. Eventually the clinical history remains a dominant factor in the clinical and therapeutic management of thromboses. Under these conditions, we can raise the question whether it is normal to fail to evaluate a thrombotic status in a patient?

Rezumat
Acest studiu se concentrează pe tromboza cauzată de anomalii ale plasmei și pe identificarea acestor anomalii. Până la mijlocul anilor 1980, laboratorul a avut puțin de oferit în identificarea factorilor etiologici sau de risc la pacienții care sufereau de tromboză. Interesul inițial pentru aceste stări de risc datează din anii 1960, odată cu identificarea relației dintre anticoagulantul lupic și tromboză urmată apoi de înțelegerea aspectelor moleculare ale mai multor dintre aceste afecțiuni. O tendință trombotică dobândită este comună, apare în multe condiții, complexe și multifactoriale și nu poate fi pusă în evidență printr-un singur test de laborator. Au fost dezvoltate ghiduri extrem de documentate, la nivelul ISTH (Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază), care oferă liniile directoare privind investigarea unei trombofilii moștenite sau dobândite. Până la urmă istoricul clinic rămâne un factor dominant în managementul clinic și terapeutic al trombozelor. În aceste condiții putem ridica întrebarea dacă este normal eșecul în evaluarea unui status trombotic la un pacient?

Generalități
Cu mai bine de 165 de ani în urmă, patologistul german Rudolph Virchow a atras atenția asupra proceselor fundamentale implicate în patogeneza trombozei. Acestea includ (1) rolul vasului de sânge, (2) fluxul de sânge în interiorul vasului și (3) chimia sângelui – triada lui Virchow. Medicii și populația deopotrivă, ar trebui să fie bine informați în ceea ce privește factorii de risc pentru boala arteriovasculară din ateroscleroză care se manifestă în principal ca accident vascular cerebral (AVC) și infarct miocardic (IM) – hipercolesterolemie, hipertensiune arterială și fumat. În aceste tulburări arteriale vasculopatice, tromboza este adesea mecanismul final de ocluzie, de obicei secundar unei leziuni aterosclerotice. Leziunea demonstrează triada lui Virchow: o structură internă alterată a vasului, un flux sanguin turbulent și modificări ale factorilor de coagulare (cantitative sau calitative), toate contribuind la riscul de formare a trombului. Dacă se formează cheaguri de sânge în vena pacientului, un segment instabil se poate rupe și pluti către vascularizația pulmonară. Embolia pulmonară potențial mortală, printre alte complicații, este principalul motiv pentru utilizarea pe scară largă a medicamentelor anticoagulante profilactice. Alte afecțiuni care favorizează starea de hipercoagulare și au indicații pentru anticoagulare: fibrilația atrială cronică, valvele cardiace artificiale și conectarea la aparatele de bypass la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace.

Investigarea statusului trombotic
În 1965, Olav Egeberg (1916 – 1977) a descris o familie norvegiană care suferă de diateză trombotică. Cazul a fost legat pentru prima dată de o deficiență congenitală de antitrombină III (AT III). Articolul lui Egeberg a descris trombofilia ca o disciplină clinică importantă. De atunci, au urmat descoperiri progresive ale asocierii dintre tromboembolism și alterarea factorilor care inhibă coagularea. S-a demonstrat că anomaliile hemostazei care se manifestă în trombozele venoase reflectă în primul rând tulburări în două mecanisme de reglare: inhibitorii fiziologici de coagulare (ex. proteina C, S și AT) și sistemul fibrinolitic. Deficiențele ereditare: rezistența la proteina C activată (datorită mutației factorului V Leiden), mutația genei protrombinei G20210A, AT, PC, PS și defecte ale sistemului fibrinolitic, precum și existența anticorpilor antifosfolipidici dobândiți, sunt anomaliile cele mai importante, asociate direct cu boala tromboembolică la pacienții cu vârsta mai mică de 40 ani. La pacienții cu vârsta peste 40 de ani, neoplasmele maligne sunt de obicei stimulul etiologic. Recent, creșterea factorului VIII și a fibrinogenului s-au dovedit a fi factori de risc în tromboza venoasă.
În discuția care urmează, factorii de risc pentru tromboze sunt abordați individual; cu toate acestea, este important să reamintim faptul că dezvoltarea trombozei este un proces complex care implică peretele vasului, fluxul de sânge și interacțiunile factorilor de coagulare precum și regulatorii lor endogeni. Deși există afecțiuni care sunt suficiente pentru a provoca boala, majoritatea factorilor de risc moșteniți și dobândiți se compun reciproc pentru a crea un mediu optim pentru tromboză.
Reglarea coagulării și fibrinolizei. Reglarea hemostazei este complexă și implică interacțiunea multor componente ale sistemului de coagulare. În starea fiziologică normală, sistemul procoagulant și anticoagulant sunt în echilibru. Acest echilibru poate fi înclinat în orice direcție de o schimbare a circumstanțelor fiziologice sau clinice. Celulele endoteliale (și structurile subendoteliale), trombocitele, factorii procoagulanți care participă la generarea trombinei, inhibitorii naturali ai coagulării (componentele plasmatice) și sistemul fibrinolitic joacă un rol important în menținerea acestui echilibru. Vom discuta pe scurt fiecare dintre aceste roluri.
Rolul endoteliului. Endoteliul joacă un rol cheie în reglarea hemostazei și are funcții a) anticoagulante și b) procoagulante.
a) În stare normală, endoteliul intact previne fizic aderența trombocitelor la colagen, stopând un eveniment inițial al activării trombocitare. Celulele endoteliale împiedică agregarea trombocitelor prin eliberarea continuă de prostaciclină (PGI2) și oxid nitric (ambii inhibitori puternici ai agregării). Produs al metabolismului acidului arahidonic, molecula PGI2 este cel mai important inhibitor natural al funcției trombocitelor. Acesta este mecanismul prin care medicamente precum aspirina și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) își exercită efectele inhibitoare asupra trombocitelor. Celula endotelială afectează hemostaza secundară prin legarea de anticoagulante endogene, molecule asemănătoare heparinei și trombomodulină, la suprafața sa, inhibând astfel cascada de coagulare. De asemenea, celulele endoteliale sintetizează activatorul tisular al plasminogenului (t-PA), care, prin promovarea activității fibrinolitice, este esențial în degradarea oricăror depozite de fibrină atașate pe suprafețele endoteliale.
b) Când celulele endoteliale sunt degradate, trombocitele aderă la colagenul subendotelial nou expus, se activează și secretă substanțe pentru a atrage și activa trombocite suplimentare. Celulele sintetizează factorul von Willebrand (vWF)( (este stocat în granule secretoare citoplasmatice numite corpi Weibel-Palade), care este molecula de legătură esențială pentru aderența trombocitelor la colagen. De asemenea, servește ca moleculă purtătoare pentru factorul VIII (F VIII). Această cuplare a vWF-F VIII îndeplinește două funcții și anume protejarea F VIII de degradare și localizarea F VIII în zona traumatismului. Celula endotelială exprimă, de asemenea, locusuri de legare pentru factorii activați IXa și Xa, localizând în continuare activitatea de coagulare la locul leziunii. În acest timp produce inhibitor tisular al activatorului de plasminogen (t-PAI) pentru a bloca degradarea unui cheag nou format. Interesant este că celulele endoteliale pot fi induse de diferite citokine și endotoxine să producă factor tisular (cunoscut și sub numele de tromboplastină), care inițiază coagularea prin activarea factorului VII. Acesta este un mecanism care poate explica starea procoagulantă observată în condiții septice și neoplazice.
Trombocitele. Trombocitele sunt activate ca răspuns la leziunea peretelui vasului de sânge. Activarea trombocitelor are trei etape: 1) aderare, 2) secreție și 3) agregare. Aderarea la colagenul de bază, care ancorează activitatea în zona lezată și stimulează o schimbare a formei trombocitelor, definește primul pas al activării trombocitelor. Aspectele funcționale ale modificării formei trombocitelor constau în rearanjarea fosfolipidelor de membrană. Aceasta nu numai că oferă o zonă pentru coagularea dependentă de suprafață (factori de contact), dar și expune situsurile de legare pentru legarea trombocitelor între ele (agregare).
A doua etapă este secreția de agoniști care funcționează în atragerea de trombocite suplimentare și promovează aderența și agregarea ulterioară. Secreția contribuie la trombogeneză prin eliberarea conținutului de granule alfa ca răspuns la diverși stimuli (de exemplu, trombina). Aceste granule de sunt vizibile la microscop și conțin proteine specifice trombocitelor: factorul trombocitar 4 (PF4), beta-tromboglobulină, factorul de creștere derivat din trombocite și o varietate de alte proteine, inclusiv fibrinogen, fibronectină, factor V, factor. VIII și vWF. Acestea contribuie la agregarea trombocitelor, generarea de trombină, precum și la aderența locală a trombocitelor. Celălalt tip de granule de stocare, corpii denși, sunt vizibile numai prin microscopie electronică și conțin ADP, ATP, calciu, histamină, serotonină și epinefrină.
Al treilea pas în activarea trombocitelor este agregarea, care este legată de fibrinogen și creează produsul final al hemostazei primare: dopul plachetar. Aceste trei etape de activare a trombocitelor stau la baza testării funcției trombocitelor – teste de adezivitate și agregare. Modul în care răspund trombocitele permite evaluarea etiologiei tulburărilor plachetare. Capacitatea catalitică a suprafeței trombocitelor poate explica parțial de ce generarea trombinei este mult accelerată în prezența lor.
Factorii procoagulanți și generarea trombinei. Mediul rezultat al trombocitelor activate și al factorilor de coagulare generează trombină (factorul IIa) pe cele două căi ale cascadei de coagulare. Trombina astfel formată este în principal responsabilă pentru generarea de monomeri de fibrină care devin catene de fibrină insolubile necesare pentru formarea cheagurilor de sânge.
Trombina este ultima și cea mai importantă enzimă a cascadei de coagulare. Fiind extrem de versatilă și având locusul activ bine protejat de structurile înconjurătoare, accesul selectiv ține seama de specificitatea zonei. În plus, trombina are două regiuni încărcate pozitiv care sunt situsuri de legare pentru receptorul de trombină, fibrinogen, factor V, proteina C și trombomodulină. Printre diferitele activități ale trombinei se numără următoarele:

1. Scindează proteolitic fibrinogenul pentru a produce câte două molecule de fibrinopeptidă A și fibrinopeptidă B din lanțurile de fibrinogen Aα și, respectiv, Bβ. Acest lucru are ca rezultat conversia fibrinogenului într-un monomer de fibrină. Monomerii de fibrină eliberați polimerizează spontan pentru a forma fibrină.
2. Transformă factorul XIII (din plasmă și trombocite) într-o transglutaminază activă, care leagă fibrina cu legături amidice covalente care fac fibrina insolubilă.
3. Activează factorii V, VIII și XI, pentru a participa la amplificarea propriei geneze.
4. La concentrații scăzute leagă trombocitele și inițiază schimbarea formei, agregarea și secreția promovând hemostaza primară.
5. Participă la autoreglare prin legarea de trombomodulină care apoi activează PC și PS care inhibă formarea excesivă a trombinei.

Complexitatea moleculei de trombină este încă odată demonstrată prin participarea sa la autoreglare și, deși este în general considerată un procoagulant puternic, are capacitatea de a deveni chiar un anticoagulant. Ca un aspect interesant, pe lângă aceste funcții în coagulare, s-a demonstrat că trombina joacă un rol în inflamație și creșterea celulelor.

Inhibitori naturali ai coagulării
Plasma normală conține un sistem sofisticat de inhibitori ai proteinelor plasmatice capabili să inhibe multe dintre proteazele activate, generate în timpul coagulării, fiind încetinită, astfel, generarea trombinei. În plasmă sunt prezente trei tipuri de anticoagulante naturali.

1. Antitrombina (AT), cel mai important inhibitor al trombinei și factorului Xa.
2. Heparin-cofactor II (HC-II).
3. Proteina C (PC), care la activare devine APC și degradează factorul Va și VIIIa în prezența cofactorului său Proteina S (PS).
4. Factorul inhibitor al căii tisulare – Tissue factor pathway inhibitor (TFPI).

Antitrombina. Conform nomenclaturii internaționale actuale, antitrombina-III este redenumită antitrombină (AT). AT se combină cu heparina ca și cofactor pentru a deveni cel mai puternic anticoagulant din circulație. Este o α2-glicoproteină, sintetizată în ficat, compusă dintr-un singur lanț de 432 de aminoacizi cu o masă moleculară de 58 kD și un timp de înjumătățire in vivo de 2-3 zile. Nivelul plasmatic normal, mediu, este de aprox. 150 pg/ml. AT este un inhibitor major al trombinei (factor IIa) și al factorului Xa. Alți factori de coagulare, cum ar fi XIIa, XIa și IXa, sunt de asemenea inhibați, dar într-o măsură mai mică.
În mod normal, AT este un inhibitor relativ slab al serin proteazelor, dar este activat in vivo de heparina eliberată din granulele mastocitelor și din sulfatul de heparină, un glucozaminoglican care căptușește stratul endotelial. Complexul AT-heparină blochează activitatea enzimatică a factorului, limitând disponibilitatea proteazei. Pe măsură ce se formează complexul blocat, molecula de heparină se disociază și este gata să reacționeze cu o altă moleculă AT. Prin urmare, heparina administrată chiar și în doze mici transformă AT dintr-un inhibitor lent, într-unul rapid și eficient. Schimbările conformaționale datorate acestei cuplări accelerează de câteva sute de ori inhibarea factorului Xa. Acest efect a fost exploatat în dezvoltarea medicamentelor anticoagulante noi, ex. Fondaparina – o formă sintetică a acestei secvențe de pentazaharide și un inhibitor direct al Xa.
Heparin-cofactor II (HC-II). Structura primară de aminoacizi a HC-II este destul de distinctă de cea a AT. Specificitatea HC-II este minoră pentru trombină și nu inhibă alți factori de coagulare. Este necesară o concentrație mai mare de heparină pentru a inhiba trombina. S-a sugerat că HC-II este prezent într-o formă activă funcțională în trombocite și că HC-II trombocitar ar putea juca un rol în reglarea trombinei generate pe suprafața trombocitelor. Deși au fost inițiate numeroase studii clinice, nu s-a demonstrat corelația dintre deficiența HC-II și tromboza arterială/venoasă.
Sistemul Proteinei C. Interacția trombină-trombomodulină. Trombomodulina (TM) este o glicoproteină transmembranară sintetizată în principal de celulele endoteliale, cu rol crucial în reglarea coagulării. Când trombina este generată și eliberată în circulație, se leagă cantitativ de TM de pe suprafața endoteliului și își modifică specificitatea enzimatică, fără a mai recunoaște fibrinogenul ca substrat. În mod paradoxal, acționează asupra proteinei C (PC), generând proteina C activată (APC). APC, în prezența cofactorului său, proteina S (PS), formează complexul APC- proteinază. Acesta are efecte anticoagulante puternice prin scindarea factorilor Va și VIIIa și promovarea fibrinolizei prin inactivarea inhibitorului activatorului plasminogenului-1 (PAI-1). Activarea PC de către complexul trombina/trombomodulină este modulată de concentrația factorului Va. Concentrația F Va peste un anumit nivel sporește rata de activare a PC, în timp ce concentrațiile mai mici inhibă activarea PC. Acest lucru oferă mecanismul de feedback necesar care să permită activarea factorului V procoagulant până când nivelul devine suficient de ridicat pentru a permite activarea PC care preia controlul procesului pentru a evita hipercoagularea. Complexul APC- proteinază constituie cel mai activ inhibitor al coagulării plasmatice, iar F Va-PC joacă un rol semnificativ în reglarea formării trombului.
O formă solubilă de TM este prezentă în plasmă cu niveluri fiziologice de 3 – 50 ng/mL. Niveluri crescute de TM solubilă sunt observate în condiții cu afectare vasculară (inflamație și sepsis). Relația dintre nivelurile de TM solubilă și boala coronariană este controversată și rămâne în dezbatere.
PC este un zimogen dependent de vitamina K cu proprietăți anticoagulante, o glicoproteină cu o greutate moleculară de 62 kD.
În prezența calciului, PS se leagă de fosfolipidele de la suprafața celulelor endoteliale și a trombocitelor activate și se asociază cu APC. Complexul PS-APC este astfel localizat la locul necesar formării cheagului. PS este produsă în ficat (dependentă de vitamina K), precum și în megakariocite și celule endoteliale. PS are o masă moleculară de 69 până la 84 kD. Este unic printre proteinele de coagulare dependente de vitamina K prin faptul că nu este zimogenul unei serin proteaze.
Funcția PC este îmbunătățită semnificativ în prezența cofactorului său PS și fosfolipide. În absența cantităților adecvate de PS, funcția PC este inadecvată pentru a controla generarea de trombină.
PS plasmatic circulă în două forme: una este legată 1:1 de proteina de legare a C4b (C4b-BP) din sistemul complementului, cealaltă este liberă. Forma liberă reprezintă aproximativ 40% din totalul PS la indivizii normali și este singura formă funcțională a PS. Trombocitele conțin ,de asemenea, PS; prin urmare, activarea trombocitelor oferă nu numai o suprafață pentru reacția procoagulantă, ci și un cofactor pentru controlul generării de trombine.
Scăderea sintezei PS este observată în multe afecțiuni, cea mai frecventă fiind terapia anticoagulantă orală. În același timp, deficiența de vitamina K, bolile hepatice, chimioterapia și terapia cu L-asparaginază sunt etiologii cunoscute. Consumul tuturor factorilor, inclusiv PS, este asociat cu evenimente trombotice acute sau coagulare intravasculară diseminată (CID). Molecula purtătoare C4b-BP acționează ca un reactant de fază acută cu concentrații fluctuante asociate cu stări inflamatorii. O creștere a C4b-BP multiplică în mod corespunzător procentul de antigen PS legat, o scădere relativă a antigenului și activității PS liber. Condițiile care sunt asociate cu o creștere a concentrațiilor de C4b-BP sunt sarcina, utilizarea contraceptivelor orale, diabetul zaharat și lupusul eritematos sistemic. Antigenul și activitatea PS liber sunt adesea scăzute în sindromul nefrotic.
Au fost descriși doi inhibitori ai PC. Primul este inhibitorul proteinei C-1 (PCI-1), cunoscut și ca inhibitor al activatorului de plasminogen-3 (PAI-3). PCI-1 inhibă complexul trombină-trombomodulină deci inhibă indirect formarea APC. Această activitate este îmbunătățită în prezența heparinei. Un inhibitor secundar al PC, numit inhibitor al proteinei C-2 (PCI-2), s-a dovedit a fi α1-antitripsină și se crede că este independent de heparină.
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI). În circulația sanguină TFPI este asociat cu o lipoproteină care inhibă coagularea plasmatică într-o manieră duală: (1) servește la legarea formei activate fie a factorului X, fie a factorului IX, inhibând astfel activitatea lor enzimatică și (2) factorul TFPI- Xa/ sau complexul IXa se leagă apoi la complexul factor VIIa-factor tisular legat de membrană, inhibând competitiv activarea suplimentară a factorului X sau a factorului IX. Nivelurile plasmatice ale TFPI par a fi consumate în mod acut în infarctul miocardic acut din tromboza intracoronariană. Cu siguranță TFPI este o componentă importantă a coagulării și poate reprezenta o proteină esențială în noi intervenții terapeutice.

Sistemul Fibrinolitic
Fibrinoliza fiziologică are ca rezultat degradarea proteolitică a fibrinei polimerizate. Sistemul fibrinolitic este indispensabil pentru controlul cantității și calității cheagurilor și pentru distrugerea celor care nu mai sunt necesare. Reacția centrală în acest sistem este conversia proenzimei, plasminogenul, în enzima proteolitică plasmină. Plasminogenul este o glicoproteină de 90 kD sintetizată în ficat, cu un timp de înjumătățire circulant de 2-3 zile. Plasminogenul circulă atât în stare liberă, cât și legat de glicoproteina bogată în histidină (HRGP), α1-antiplasmină sau fibrinogenul însuși. Activarea fiziologică a plasminogenului se realizează pe calea extrinsecă inițiată de eliberarea t-PA din celulele endoteliale după stimulare și pe calea intrinsecă printr-un activator dependent de factor XIIa și urokinază. Inhibitorii de plasminogen contribuie la stabilitatea cheagurilor prin blocarea lizei premature a trombului. Printre componentele sistemului fibrinolitic se numără plasminogenul/plasmina și sistemul activator: activatorul urokinază-plasminogen (u-PA) și activatorul plasminogenului de tip tisular (t-PA), care transformă plasminogenul în forma funcțională, plasmină. Inhibitorii majori sunt α2-antiplasmina și inhibitorii de activare a plasminogenului 1 și 2 (PAI-1, PAI-2). Fiziologic, α2-antiplasmina, principalul inhibitor al plasminei, este o glicoproteină de 60 kD și circulă în plasmă la o concentrație de 1 μM.
Inhibitorii PAI-1 și PAI-2 se găsesc în plasmă și urină. Un al treilea, denumit inițial PAI-3, s-a dovedit ulterior a fi inhibitorul nespecific al APC, PCI-1, descris anterior. Acești inhibitori sunt de natură nespecifică și dezactivează enzimele extrinseci ale sistemului de coagulare. Cel mai important este PAI-1, cu acțiune rapidă asupra t-PA. Concentrația plasmatică fiziologică a PAI-1 variază de la 0 la 60 ng/ml, cu o medie de 5 până la 20 ng/ml (mulți pacienți cu infarct miocardic au niveluri crescute). O altă enzimă aflată în cercetare este inhibitorul de fibrinoliză activat de trombină (TAFI), cunoscut și sub numele de procarboxipeptidază B. Această glicoproteină de 55 kD care stabilizează cheagurile este sintetizată de ficat și trombocite și circulă în plasmă legată de plasminogen.
Sistemul fibrinolitic este la fel de complex ca și sistemul de coagulare. Relația cauză-efect dintre frecvența deficiențelor în sistemul fibrinolitic fiziologic și apariția tromboembolismului nu este pe deplin înțeleasă. Se pare că cea mai frecventă anomalie este prezența excesului de PAI-1 care duce indirect la o disponibilitate funcțională scăzută a t-PA, ceea ce implică o stare de hipercoagulabilitate.

* * *

Hipercoagulabilitatea este definită de obicei ca o alterare a mecanismului de coagulare a sângelui care predispune la tromboză. Trombofilia moștenită este un grup de tulburări hematologice congenitale care include o varietate de stări de hipercoagulare care, de obicei, se prezintă clinic sub formă de tromboză venoasă și/sau arterială. Deficiența homozigotă a inhibitorilor naturali ai coagulării (de exemplu, deficiențe de PC și PS, mutația factorului V Leiden) crește substanțial riscul de tromboză. De exemplu, practic toți nou-născuții cu deficiență homozigotă de PC și/sau PS suferă de purpură fulminans în perioada perinatală. În schimb, starea heterozigotă pentru deficiența PC și mutația factorului V Leiden este larg variabilă în exprimarea trombozei. Nu există nicio îndoială că aceste condiții prezintă un risc; cu toate acestea, este de remarcat faptul că majoritatea persoanelor care poartă mutații heterozigote pentru multe dintre genele asociate cu tromboză nu manifestă niciodată o boală trombotică. Pentru ca tromboza să se manifeste clinic, trebuie să fie prezenți simultan mai mulți factori de risc pentru a depăși procesele naturale din sânge care asigură în mod normal protecția împotriva trombozei. Stările de hipercoagulare au un impact considerabil asupra societății, nu numai sub forma trombozelor patologice primare, ci și în managementul medical al unei afecțiuni aparent fără legătură pentru a preveni complicații trombotice secundare devastatoare. Deși se crede că ar fi subraportat, s-a estimat că peste 200.000 de persoane din SUA sunt diagnosticate anual cu tromboembolism venos, cu o rată a mortalității de 30% iar aproximativ 40.000 dintre decese reprezintă moarte subită din cauza embolismului pulmonar. Când se cuplează incidența embolismului pulmonar cu aspectul trombotic al bolii arteriale, manifestat prin accident vascular cerebral, infarct miocardic și boala vasculară periferică, tromboza devine, în mare parte, cel mai comun mecanism de deces întâlnit în țările occidentale.

Bibliografie selectivă
Tousoulis D., Antoniades C., Stefanadic C. Evaluating endothelial function in humans: a guide to invasive and noninvasive techniques. Heart 2005.
S. Miyakis et. al; Journal of Thrombosis and Haemostasis: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS), 2006.
Cuker A, Burnett A, Triller D, et al: Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum.Am J Hematol 94:697–709, 2019.
Levy JH, Douketis J, and Weitz JI: Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Nat Rev Cardiol 15: 273–281, 2018.
Hirsh, J.; Dalen, J.F.; Guyatt, G.: The Sixth Accp. Guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis, chest 2001.
Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC); 24 February 2014.
Gresele P, Momi S, Migliacci R. Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events. Thromb Haemost. 2010.

Studiu clinic
O femeie de 28 de ani, gravidă în 8 săptămâni, se prezintă la hematolog pentru că a întrerupt două sarcini anterioare. Pacienta declară că ia aspirină pentru durerile de cap, fără alte medicamente. Nu are antecedente familiale. Nu are istoric de anemie, sângerări, icter sau vânătăi spontane. În urmă cu 2 ani a avut un cheag la piciorul drept, tratat cu anticoagulante timp de 6 luni. Piciorul se umflă ușor până la sfârșitul zilei. Nu a suferit transfuzii sanguine. Ciclu menstrual fără probleme cu toate că uneori este neregulat. Ultima menstră cu 39 zile în urmă.
Date clinice și de laborator. Nu sunt evidențiate edeme la membrele inferioare. Fără HTA. Hgb = 13,5 g/dL, WBC = 8000/μL, Diferențiere WBC: Neut. = 5100/μL, Limf. = 2200/μL, Mono. = 500/μL, Eos. = 200/μL, Trombocite = 100000/μL, PT = 12 sec, INR = 1,0, APTT = 70 sec(↑), Fbg. = 269 mg/dL, TT (Timp de trombină) = 18 sec.

Întrebări legate de caz:
1. Care este testul inițial solicitat pentru a evalua prelungirea APTT. Ce informații oferă acest test despre anomalia de coagulare?
2. Un amestec de plasmă de pacient cu o plasmă normală are o valoare APTT = 62 sec. Ce concluzie poate fi trasă față de această prelungire a APTT?
3. Testele de laborator următoare au relevat un DRVT prelungit care se normalizează la adaos de exces de fosfolipide în plasma de pacient. Față de rezultatele acestor teste care este cauza probabilă a prelungirii testului APTT?
4. Ce schemă de testare adoptăm pentru a confirma aceste rezultate?

Răspunsuri
1. Mixing test 1:1 cu plasma normală. Testul poate pune în evidență prezența unui inhibitor al coagulării sau o deficiență de factor de coagulare.
2. Mixing test 1:1 prelungit indică prezența unui inhibitor.
3. Pacienta are Lupus anticoagulant și un istoric relevant pentru SAFL (avorturi spontane recurente, trombocitopenie și TVP).
4. Se repetă testarea pentru Lupus anticoagulant la 6-8 (sau 12) săptămâni pentru confirmare și se corelează rezultatul cu istoricul clinic.