Polineuropatie senzitivo – motorie în cadrul vascularitelor asociate ANCA – prezentare a două cazuri clinice

Sensory-motor polyneuropathy in ANCA-associated vasculitis – presentation of two clinical cases

Abstract: ANCA-associated vasculitis (AAV) are rare multisystemic diseases with renal, pulmonary, cardiac, musculo – articular and neurologic involvement, that may be associated with a severe clinical picture, with significant morbidity and mortality. The aim of this article is to present two cases of severe AAV, manifested clinically with acute renal failure, alveolar hemorrhage and associated with neurological symptoms (paresthesia and peripheral motor deficit). The patients were treated with an intensive regimen of immunosuppression, dialysis and plasmapheresis. The response was favorable în both cases, with recovery of the renal function. Electromyogram (EMG) was performed early în the course of the disease and disclosed peripheral neuropathy with sensitive and motor deficit, that guided an intensive regimen of kinetotherapy. Repeated EMG after 3 months showed improvement of the functional parameters. Early screening by EMG for peripheral neuropathy în AAV patients is important to guide the need for kinetotherapy în these severe patients and improving the functional prognostic.

Vasculitele asociate ANCA (VAA) sunt boli multisistemice rare, cu afectare renală, pulmonară, cardiacă, musculo-articulară și neurologică, ce pot prezenta un tablou clinic sever, cu morbiditate și mortalitate importantă. Scopul acestui articol este să prezinte două cazuri de VAA severe, manifestate prin insuficiență renală acută și hemoragie alveolară, la care s-au adăugat simptome neurologice (parestezii și deficit motor periferic). Pacienții au fost tratați cu un regim intensiv de imunosupresie, dializă și plasmafereză. Răspunsul a fost favorabil în ambele cazuri, cu recuperarea funcției renale. Electromiograma (EMG) a fost realizată precoce în cursul bolii și a arătat neuropatie periferică senzitivo-motorie, ghidând un regim intensiv de kinetoterapie. Repetarea EMG la 3 luni a arătat ameliorarea parametrilor funcționali. Depistarea precoce prin EMG a neuropatiei periferice la pacienții cu VAA este importantă pentru a indica kinetoterapia la acești pacienți severi și a le îmbunătăți prognosticul funcțional.
Introducere
Vasculitele asociate ANCA (VAA) sunt boli autoimnune cu tablou clinic polimorf, caracterizate prin inflamația vaselor de sânge. Conform clasificării Chapel Hill, VAA sunt vasculite de vase mici.1. Sunt boli rare, cu o prevalență de 50-200 cazuri la 1 million de persoane și afectează predominant persoanele vârstnice.2
Din punct de vedere anatomo-patologic, caracteristica principală a VAA este inflamația vaselor mici de sânge (capilare, venule, arteriole), cu sau fără necroză, cu sau fără granuloame, dar în general fără depozite imune în imunofluorescență.
Anticorpii ANCA sunt implicați în patogenia bolii, având rol de activare a neutrofilelor, care prin agregare și degranulare, produc inflamație și necroză în vasele mici. Activarea căii alterne a complementului generează factori proinflamatori și chemoatractanți, care amplifică răspunsul imun, activează și mai mult neutrofilele, cât și cascada coagulării, cu formare de tromboze și necroze. Limfocitele B și T disfuncționale sunt implicate în perpetuarea producției de autoanticorpi ANCA.
Anticorpii ANCA sunt de 2 tipuri: PR3 și MPO, dar pot fi și cazuri de vasculite ANCA negative, diagnosticate pe baza tabloului clinic și anatomo –patologic. Titrul ANCA este predictiv pentru evoluția bolii, titrul crescut fiind corelat cu riscul de recurență, iar negativarea ANCA fiind asociată în general cu remisiunea bolii. Totuși, în unele cazuri, anticorpii ANCA pot persista, deși clinic boala este în remisiune, fiind un semn de persistența infraclinică a activității autoinflamatorii.3,4
Din punct de vedere clinic, VAA sunt boli multisistemice, care pot afecta orice organ, printre care plamânii și tractul respirator, rinichii, pielea, mușchii, articulațiile, miocardul, nervii periferici etc. Gravitatea clinică este variabilă, de la afectare cutanată și musculo-articulară ușoară, la tablou clinic amenințător de viață, cu hemoragie alveolară și glomerulonefrită rapid progresivă, ce necesită rapid dializă.

Se cunosc trei tipuri de VAA:

• Granulomatoza cu poliangeită (granulomatosis with polyangeiitis- GPA) sau boala Wegener), caracterizată prin inflamație necrotizantă și granulomatoasă a vaselor mici de sânge. Teritoriile afectate sunt în general tractul respirator, unde poate produce inflamație și necroza sau hemoragie alveolară, rinichiul, cu afectare tip glomerulonefrită rapid progresivă ce se prezintă la biopsie ca o glomerulonefrită pauciimună cu croissante, pielea, mușchii, articulațiile etc. Anticorpii asociați cu GPA sunt în general ANCA PR3 sau mai rar MPO, dar există și cazuri ANCA negative.
• Poliangeita microscopică (Microscopic poliangeiitis- MPA): inflamație necrotizantă dar non granulomatoasă a vaselor mici, cu afectare renală tip glomerulonefrită cu croissante. Poate fi prezentă și afectarea pulmonară, tip hemoragie alveolară (sindrom pneumo- renal) sau a altor organe. Anticorpii sunt în general tip MPO dar pot fi și PR3 sau absenți.
• Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (eosinophylic granulomatosis with poliangeiitis-EGPA sau sindromul Churg Strauss): este o boală mult mai rară, caracterizată prin infiltrate cu eozinofile, granuloame și inflamație necrotizantă a vaselor mici. Clinic se manifestă prin astm și eozinofilie, dar poate avea toate manifestările tipice vasculitelor VAA: afectare renală, hemoragie alveolară etc.

Afectarea neurologică în VAA cuprinde manifestări centrale și periferice, ce pot fi prezente în toate tipurile de VAA (atât în GPA, cât și MPA sau EGPA). Manifestările periferice sunt mai frecvente, tip mononevrita multiplex sau polineuropatie periferică. Manifestările centrale variază în gravitate, de la hipoacuzie acută la meningită aseptică sau vasculită cerebrală cu manifestări tip stroke recurent.5
Mecanismul patogenic al afectării neurologice este constituit în principal de inflamația autoimună a vaselor de sânge din epinerv. Neutrofilele aderă de celulele endoteliale și produc leziuni autoinflamatorii, care reduc ischemia nervului și manifestări senzitive sau motorii. Natura focală a leziunilor inflamatorii explică simptomatologia clinică, ce poate fi asimetrică.6,7
Tratamentul VAA se bazează pe cortizon și imunosupresoare. Tratamentul de inducție cuprinde bolusuri de metilprednisolon intravenos, urmat de corticoterapie orală în doze descrescătoare. La aceasta se adaugă în general ciclofosfamidă sau rituximab. Dacă pacientul prezintă afectare sistemică, cum ar fi insuficiență renală acută rapid progresivă sau sindromul pneumo-renal, pot fi necesare dializă sau plasmafereză. Tratamentul de întreținere se realizează cu rituximab, micofenolat mofetil sau azatioprină. Pentru cazurile mai ușoare și fără insuficiență renală se poate folosi metotrexat.8,9
Avacopanul este un medicament nou, ce acționează prin blocarea activării complementului pe calea alternă, fiind un antagonist al receptorului pentru fracțiunea c5a. Avacopanul poate fi utilizat ca o alternativă la cortizon în tratamentul de inducție al VAA, alături de imunosupresoarele clasice, cum ar fi ciclofosfamida sau rituximab.10

Prezentare de caz clinic
Cazul 1
Pacient de 65 ani, fumător 20 ani – pachete, dar sevrat în urmă cu 10 ani și neconsumator de alcool, fără antecedente personale și heredo-colaterale notabile, a fost spitalizat pentru o insuficiență renală acută, acompaniată de hematurie microscopică și proteinurie glomerulară. Pacientul prezenta de asemenea alterarea stării generale, artralgii și mialgii, apărute în decurs de 3 săptămâni înaintea internării. Din punct de vedere neurologic, pacientul prezenta parestezii de membre inferioare, simetrice bilateral.
Biologie: Funcția renală anterioară era normală, cu o creatinină de 0,8 mg/dl. În decurs de 3 săptămâni, funcția renală s-a degradat rapid, apărând insuficiența renală acută cu o creatinină de 2,5 mg/dl, apoi 4,6 mg/dl. Dozarea ANCA PR3 a fost pozitivă. Puncția biopsie renală a arătat glomerulonefrită acută cu croisante. EMG a evidențiat o neuropatie senzitivo – motorie compatibilă cu vascularita. S-a inițiat tratament cu ciclofosfamidă intravenos și cortizon inițial intravenos, apoi oral, în doze descrescătoare. Tratamentul de inducție a fost urmat de un tratament de întreținere cu Rituximab. Tratamentul a fost în general bine tolerat, fără complicații infecțioase, dar au apărut complicații metabolice, ca obezitate și diabet insulino – dependent post corticoterapie. Din punct de vedere renal și sistemic, evoluția a fost favorabilă. Starea generală s-a ameliorat, artralgiile și mialgiile au dispărut, pacientul fiind capabil să facă eforturi fizice moderate. Pe plan neurologic, evoluția a fost de asemenea spre ameliorare, cu dispariția paresteziilor. Din punct de vedere biologic, evoluția a fost bună: creatinina la 6 luni de la începutul tratamentului a fost de 2 mg/dl. Anticorpii ANCA au rămas însă pozitivi, fiind un martor al unei activități autoinflamatorii subclinice persistente.

Cazul 2
Pacient de 56 de ani, nefumător, fără antecedente personale și familiale importante, prezintă în urmă cu 3 luni apariția brutală de dispnee acută, hemoptizie și insuficiență renală acută, cu creatinina 6 mg/dl. Din punct de vedere neurologic, pacientul prezenta parestezii mb inferioare și ușor deficit motor de membre inferioare. Bilanțul autoimun extensiv a fost negativ (FAN, Factor reumatoid, Anticorpi anti ADN, Anticorpi anti ENA). Doar dozarea ANCA a fost pozitivă, cu specificitate MPO.
Tomografia computerizată pulmonară a evidențiat hemoragie alveolară bilaterală. Pacientul a fost spitalizat în reanimare cu diagnosticul de sd pneumo-renal. S-au realizat de urgență hemodializă și plasmafereză, concomitent cu un tratament imunosupresor intensiv, cu 3 bolusuri de metiprednisolon intravenos și ciclofosfamida intravenos. Ulterior s-a realizat o puncție biopsie renală care a arătat o glomerulonefrită extracapilară pauciimună cu croisante. Evoluția a fost favorabilă, cu ameliorarea funcției renale și a simptomatologiei pulmonare și pacientul a fost transferat pe secție. S-a realizat electromiograma care a pus în evidență o neuropatie senzitivo – motorie compatibilă cu vascularita, cu deficit motor al membrelor inferioare. Tratamentul imunosupresor a fost continuat cu cortizon oral, urmat de tratament de întreținere cu rituximab. Pacientul a urmat de asemenea kinetoterapie intensivă pentru recuperearea deficitului motor. Funcția renală s-a ameliorat semnificativ, hemodializa a fost întreruptă. La 3 luni de la internare pacientul prezenta o creatinină de 1 mg/dl. Anticorpii ANCA s-au negativat. Repetarea EMG dupa 3 luni a arătat o ameliorare semnificativă a polineuropatiei periferice.

Discuții
Cele două cazuri de vascularită asociată ANCA (VAA) au survenit la pacienți de vârstă medie și sunt caracterizate prin tablou clinic sever, cu afectare multisistemică. Organele cele mai intens afectate sunt rinichiul și plămânul, ceea ce a determinat și prognosticul vital. Tratamentul imunosupresor a fost intensiv în ambele cazuri, ceea ce a permis o bună recuperare generală, pulmonară și renală.
Din punct de vedere neurologic, ambii pacienți au prezentat polineuropatie secundară vascularitei, dovedită prin EMG. Simptomele neurologice au contribuit la tabloul clinic, iar urmările au fost funcționale (dureri, parestezii, deficit motor). EMG realizat precoce în evoluția bolii a permis depistarea cu acuratețe a afectării neurologice și ghidarea tratamentului prin kinetoterapie și recuperare medicală.
Particularitatea acestor două cazuri o reprezintă gravitatea tabloului clinic și răspunsul favorabil la un tratament imunosupresor intensiv. Evoluția neurologică favorabilă se datorează în parte tratamentului imunosupresor și pe de altă parte activităților de kinetoterapie și recuperare medicală.

Concluzie:
Cele două cazuri arată importanța depistării prin electromiogramă a afectării neurologice la pacienții cu afectare renală în cadrul vascularitei ANCA positive și rezultatul favorabil prin tratamentul imunosupresor al bolii autoimune, cât și rolul recuperării medicale și al kinetoterapiei în recuperarea simptomelor motorii.

Bibliografie

1. Jennette JC. Falk RJ. Bacon PA, et al. Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65:1–11. 2012.
2. Watts RA. Mahr A. Mohammad AJ, et al. Classification, epidemiology and clinical subgrouping of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl 1):i14–22.
3. Sun XJ, Li ZY, Chen M. Pathogenesis of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Rheumatol Immunol Res. 2023;4(1):11-21.
4. Kemna MJ, Damoiseaux J, Austen J, Winkens B, Peters J, van Paassen P, Cohen Tervaert JW: ANCA as a predictor of relapse: Useful în patients with renal involvement but not în patients with nonrenal disease. J Am Soc Nephrol2015; 26: 537–542.
5. Koike H, Nishi R, Ohyama K, Morozumi S, Kawagashira Y, Furukawa S, Mouri N, Fukami Y, Iijima M, Sobue G, Katsuno M. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurol Ther. 2022 Mar;11(1):21-38.
6. Nishino H, Rubino FA, De Remee RA, Swanson JW, Parisi JE. Neurological involvement în Wegener’s granulomatosis : an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic. Ann Neurol 1993 ; 33 (1) : 4-9.
7. Koike H, Sobue G. Clinico-pathological features of neuropathy în anti-neutrophil cytoplasmic antibody- associated vasculits. Clin Exp Nephrol. 2013 ; 17 (5) : 683-5.
8. Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2024 Jan 2;83(1):30-47.
9. Walsh M, Merkel PA, Peh CA et al.PEXIVAS investigators plasma exchange and glucocorticoids în severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2020; 382 (7): 622-31.
10. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. ADVOCATE study group Avacopan for the treatment of ANCA associated vasculitis. N Engl J Med 2021 ; 384 (7) : 599-609.