„Probleme de diagnostic și tratament în infecția acută cu Clostridium difficile la copii“

Infecția cu Clostridium difficile este o cauză importantă a sindromului diareic asociat antibioterapiei(1). Această infecție este mai puțin frecventă la copii decât la adulți, dar incidența la copii este în creștere(2). Manifestările clinice variază de la colonizare asimptomatică sau diaree ușoară, până la forma de boală fulminantă caracterizată prin ileus paralitic, megacolon toxic, hipotensiune arterială sau șoc toxico-septic(3).

Notiuni de microbiologie
Agentul etiologic, Clostridium difficile este un bacil anaerob, Gram-pozitiv, care formează spori și produce toxine(4). Acesta este larg răspândit în natură și se găsește în apă, sol, gospodării, produse alimentare și la animalele domestice și de fermă(5). În cadrul unităților sanitare, C. difficile a fost izolat de pe mâinile pacienților și ale personalului medical, de pe suprafețele spitalelor, sau de ppe diverse echipamente medicale(5). Mai mult decât atât, s-a observat că C. difficile poate persista câteva luni de zile pe diferite suprafețe din cadrul spitalelor(5).
Clostridium difficile există sub formă de spori în mediul înconjurător(6). Sporii sunt latenți din punct de vedere metabolic și sunt rezistenți la căldură, acizi, antibiotice și la majoritatea dezinfectanților(6). După ce sporii de C. difficile ajung în intestin, aceștia germinează în forma vegetativă, care este capabilă să producă toxine și care poate fi distrusă de agenții antimicrobieni(6).
Toxinele A și B sunt factorii majori de virulență pentru C. difficile(4). Aceste toxine mediază boala diareică prin perturbarea structurii citoscheletice a celulelor epiteliale intestinale, ducând la inflamația mucoasei intestinale și la moartea acestor celule(4). Toxina A (,,enterotoxina”) provoacă inflamație care duce la leziuni ale mucoasei și la o creștere a secrețiilor intestinale(4). Toxina B („citotoxina”) este esențială pentru virulența C. difficile și are un rol mai important decât toxina A în medierea afectarii mucoasei colonului(7). Nivelurile de toxine fecale se pot corela cu severitatea bolii(4).

Patogeneza
Patogeneza bolii C. difficile este incomplet înțeleasă(8). Cu toate acestea, se cunoaște că dezvoltarea bolii diareice implică: alterarea microbiotei colonului (de obicei, dar nu întotdeauna, în urma terapiei cu antibiotice), ingestia, colonizarea și creșterea excesivă a C. difficile, producția ulterioară de toxine, care determină inflamația mucoasei și leziuni ale epiteliului intestinal(8).

Epidemiologie
Cea mai mare incidență a infecției cu C. difficile apare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani(2). Studiile populaționale sugerează că aproximativ 75% dintre infecțiile pediatrice cu C. difficile sunt asociate comunității(2).
Colonizarea intestinală asimptomatică cu tulpini de C. difficile toxigene sau netoxigene este frecventă în primul an de viață, astfel nou-născuții și sugarii pot fi un rezervor important de Clostridium difficile(9). Colonizarea persistă în general câteva luni, deși poate persista până la 12 luni sau mai mult în unele cazuri(9). Deși nou-născuții și sugarii sunt colonizați frecvent cu C. difficile toxigen, ei dezvoltă rareori boală simptomatică. Astfel, niveluri ridicate de microorganisme și toxine de C. difficile (niveluri similare cu cele la adulții cu colită pseudomembranoasă) pot fi găsite în scaunele nou-născuților și sugarilor sănătoși, asimptomatici(9).
Copiii cu vârsta mai mare de un an au rate mai scăzute de colonizare(10). Până la vârsta de aproximativ 3 ani, ratele de colonizare a tulpinilor toxigene scad până la valori de 8%, similar ratelor la adulții nespitalizați(2). Rate crescute de colonizare (17-30%) au fost descrise în rândul copiilor cu spitalizări repetate și la copiii cu malignitate, fibroză chistică sau boală inflamatorie intestinală(10).

Factori de risc
Expunerea la antibiotice este cel mai important factor de risc atât pentru infecția cu C. difficile asociată cu spitalizarea, cât și pentru cea asociată comunității(11). Orice antibiotic poate predispune la infecția cu C. difficile, deși riscul variază în funcție de clasele de antibiotice. Cel mai frecvent sunt implicate: amoxicilina-acid clavulanic, cefalosporinele, clindamicina și fluorochinolonele(11). În studiile pediatrice, expunerea la mai multe clase de antibiotice în ultimele 30 de zile a fost asociată cu infecția severă și recurentă cu C. difficile(10).
Inhibitorii pompei de protoni și, într-o măsură mai mică, antagoniștii receptorilor de histamină-2, au fost asociați cu un risc crescut de infecție cu C. difficile la copii și adulți(12). Tuburile de gastrostomie sau jejunostomie au fost, de asemenea, asociate cu infecția cu C. difficile la copii(11).
Malignitatea este cea mai frecventă afecțiune cronică în rândul copiilor spitalizați cu infecție cu C. difficile, reprezentând până la 25% din cazurile de diaree infecțioasă cu Clostridium difficile(10). Alți factori de risc includ copiii cu boală inflamatorie intestinală, fibroză chistică, boală Hirschsprung(13).

Manifestări și forme clinice de boală diareică
Spectrul clinic al infecției cu C. difficile variază de la colonizarea asimptomatică până la colita fulminantă(14). Severitatea infecției crește în general cu vârsta(11). Mortalitatea și bolile fulminante sunt cele mai mari la persoanele ≥65 de ani și mai puțin frecvente la copii(11). Cu toate acestea, spectrul complet al bolii este posibil în toate grupele de vârstă(14).
Așa cum am menționat anterior, colonizarea asimptomatică este frecventă în primul an de viață, astfel, purtătorii asimptomatici pot fi un rezervor de C. difficile(9).
Dintre cei care dezvoltă boală simptomatică, manifestările infecției cu C. difficile încep de obicei fie în timpul sau la câteva săptămâni după terapia cu antibiotice; ocazional, debutul este întârziat până la 10 săptămâni(14).
Cel mai frecvent simptom al infecției cu C. difficile este diareea apoasă cu debut acut (definită ca ≥3 emisii/24 ore), care apare adesea în timpul sau la scurt timp după o cură antibiotice(13). Scaunele cu emisie de sânge sunt mai puțin frecvente, apar în <15% din episoade(15). În cazul colitei pseudomembranoase poate apărea diaree abundentă (≥10 emisii pe zi) și dureri abdominale severe in etajul abdominal inferior(15). Poate fi prezentă febra. Dacă greața și vărsăturile sunt o componentă semnificativă a simptomelor gastrointestinale, trebuie luate în considerare etiologiile virale(14).
O formă severă de infecție clostridială la copii este caracterizată de următoarele elemente: diaree abundentă cu manifestări sistemice (febră, frison, dureri abdominale severe, distensie abdominală importantă), leucocitoză (>15.000 de cel/µL), un nivel crescut al creatininei serice, ajustat în funcție de vârstă(16).
Forma de colită pseudomembranoasă din infecția cu C. difficile este mai puțin frecventă la copii(16).
Perforația intestinală, invaginația ileocolică, pneumatoza intestinală și prolapsul rectal (cu pseudomembrane vizibile pe segmentul care prolabează) sunt manifestări rare(16). Ileusul paralitic poate duce la o absență paradoxală a scaunului, care poate întârzia diagnosticul(16).
Forma fulminantă este caracterizată prin ileus, megacolon toxic, hipotensiune arterială sau șoc. Manifestările infecției fulminante pot include febră, diaree, dureri abdominale severe în cadranul inferior sau difuze, distensie abdominală importantă, hipovolemie, leucocitoză, hipoalbuminemie și acidoză lactică. Diareea poate fi absentă la pacienții cu ileus prelungit. Complicațiile colitei fulminante includ megacolonul toxic și perforația intestinală.

Investigațiile de laborator
Deși este dificil să distingem diareea datorată infecției cu C. difficile de cauzele mai frecvente ale diareei la copii (norovirus, rotavirus, adenovirus, enterovirus, diverse bacterii enteropatogene) numai pe baza simptomatologiei, anumite caracteristici clinice și de laborator cresc gradul de suspiciune pentru o infecție cu Clostridium difficile(17).
Copiii cu boală severă sau fulminantă pot avea leucocitoză (>15.000 cel/µL), creatinina crescută ajustată în funcție de vârstă, hipoalbuminemie (<2,5 g/dL) sau acidoză lactică(18). Copiii cu infecție severă cu C. difficile pot avea o reducere rapidă a debitului de scaun asociată cu agravarea durerii și distensia abdominală(16). La astfel de pacienți, imagistica abdominală poate fi justificată pentru a evalua dezvoltarea unui ileus sau a unui megacolon toxic(17).
Testarea de laborator pentru infecția cu C. difficile implică detectarea toxinelor C. difficile într-o probă de materii fecale(19). Testele disponibile nu pot face distincția între colonizare și infecție(19).

Investigații imagistice
Modificările radiologice sunt mai puțin frecvente la copiii cu boală ușoară(17).
Pentru copiii cu boală moderată până la severă sau complicații în cadrul infecției, se pot efectua radiografie abdominală pe gol, ecografie abdominală sau tomografie computerizată abdominală, la care pot fi observate următoarele caracteristici imagistice: îngroșarea și nodularitatea peretelui colonic, „semnul acordeonului”(caracteristic dar nu patognomonic), edem pericolonic, lichid de ascită, dilatarea importantă a colonului în ileusul paralitic sau megacolon toxic și pneumoperitoenu la cei cu perforație colonică(16).

Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial al infecției cu C. difficile la copii depinde de contextul clinic;
Pentru scaunele diareice fără sânge, trebuie sa luăm în considerare următoarele diagnostice(15):

• Enterita acută de etiologie virală – Infecția ușoară cu C. difficile poate fi imposibil de distins clinic de diareea provocată de virusurile enterice, dintre care menționăm: norovirusul, rotavirusul, adenovirusul și enterovirusul. La sugari și copiii mici, diareea ușoară, autolimitată, este cel mai probabil de etiologie virală virală. Testarea agenților patogeni virali poate fi utilă în stabilirea unui diagnostic de certitudine, dar în general nu este necesară, cazurile fiind autolimitate.
• Infecție parazitară – Paraziții intestinali, cum ar fi Giardia intestinalis, Cryptosporidium, pot provoca diaree apoasă prelungită. Diagnosticul se pune prin testarea antigenelor specifice în materiile fecale sau prin examen coproparazitologic.

Pentru scaunele diareice cu emisie de sânge, trebuie sa luăm în considerare următoarele diagnostice(15):

• Enterită acută bacteriană – Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter sau Escherichia coli pot determina febră, diaree inflamatorie cu scaune cu sânge, însoțită de sindrom biologic inflamator. Testarea pentru etiologia bacterienă poate fi justificată la copiii cu diaree dobândită în comunitate. Cu toate acestea, alte bacterii decât C. difficile cauzează rareori diaree cu debut spitalicesc.
• Diaree neinfecțioasă care apare în cadrul altor boli, precum: boala inflamatorie intestinală, enterocolita necrozantă neonatală, enterită la cei care primesc chimioterapie sau radioterapie.

Principii de tratament
Întrerupeți administrarea tratamentului antibiotic, dacă acesta este posibil, sau modificați terapia antimicrobiană pentru a obține cel mai îngust spectru cu cea mai scurtă durată posibilă de tratament(15). Corectați pierderile de lichide și dezechilibrele hidro-electrolitice(15). Agenții terapeutici cu acțiune antimotilitate intestinală (de exemplu, loperamida) și opioidele nu sunt recomandate; acestea pot întârzia eliminarea toxinelor și predispun la complicații precum ileus sau megacolon toxic, deși această asociere nu a fost dovedită în studiile clinice(20).
Spitalizarea poate fi justificată pentru copiii cu sindrom de deshidratare acuta formă medie sau severă, toxicitate moderată până la marcată, boală severă sau fulminantă, lipsa de acces la îngrijiri medicale de ambulator(21).
Terapia antimicrobiană nu este indicată la copiii cu colonizare asimptomatică cu C. difficile(9). Se initiaza terapia antimicrobiană la copiii cu infecție simptomatică documentată cu C. difficile(17).
Pentru copiii și adolescenții cu formă ușoară sau moderată de infecție cu Clostridium difficile, ghidurile recomandă vancomicina, metronidazol sau fidaxomicina, cu administrare per os(16). Regimurile terapeutice sunt următoarele(22):

• Vancomicina 40 mg/kgcorp/zi pe cale orală în patru prize divizate (maxim 125 mg/doză) timp de 10 zile, sau
• Metronidazol 30 mg/kgcorp/zi pe cale orală în patru prize divizate (maxim 500 mg/doză) timp de 10 zile, sau
• Fidaxomicina se administrează în funcție de greutatea corporală, astfel:
  → 4 – 7 kg – 80 mg (suspensie orală) de două ori pe zi timp de 10 zile;
  → 7 – 9 kg – 120 mg (suspensie orală) de două ori pe zi timp de 10 zile;
  → 9 – 12,5 kg – 160 mg (suspensie orală) de două ori pe zi timp de 10 zile;
  → ≥12,5 kg (suspensie orală sau comprimate) – 200 mg (suspensie orală sau comprimate) de două ori pe zi timp de 10 zile;(22)
  Pentru copiii și adolescenții cu boală severă, se administrează vancomicina orală ca medicament inițial de elecție: 40 mg/kgcorp/zi pe cale orală în patru doze divizate (maximum 125 mg/doză)(16).
  Pentru forma de boală fulminantă se administrează combinația de metronidazol intravenos și vancomicină, fie orală, fie rectală (pentru copiii care nu pot tolera terapia orală), după următorul regim therapeutic: Metronidazol 30 mg/kgcorp/zi în trei prize divizate (maximum 500 mg/doză) timp de 10 zile, + Vancomicină 40 mg/kgcorp/zi pe cale orală în patru prize divizate (maxim 500 mg/doză până la ameliorarea clinică și apoi, dacă este cazul, se va scădea doza maximă la 125 mg pentru a finaliza cele 10 zile de tratament)(16).
  Chirurgia, ce poate consta în colectomie subtotală, ileostomie de deviere, poate fi necesară ca măsură salvatoare pentru cazurile complicate cu megacolon toxic, perforație colonică, abdomen acut sau șoc toxico-septic(21).
  Răspunsul la tratamentul infecției cu C. difficile este evaluat clinic(22). La pacienții cu boală ușoară până la moderată, simptomele se ameliorează în general în 48 până la 72 de ore după inițierea antibioterapiei, dar diareea poate persista timp de patru până la cinci zile(22).
  Testarea ulterioară pentru C. difficile nu este recomandată deoarece pacienții pot rămâne colonizați cu tulpini producătoare de toxine după încheierea tratamentului inițial(9).

Bibliografie

1. Kim J, Smathers SA, Prasad P, Leckerman KH, Coffin S, Zaoutis T. Epidemiological features of clostridium difficile-associated disease among inpatients at children’s hospitals in the United States, 2001-2006. Pediatrics. 2008;122(6).
2. Deshpande A, Pant C, Anderson MP, Donskey CJ, Sferra TJ. Clostridium difficile infection in the hospitalized pediatric population increasing trend in disease incidence. Pediatric Infectious Disease Journal. 2013;32(10):1138–40.
3. Klaas Smits W, Lyras D, Borden Lacy D, Wilcox MH, Kuijper EJ, Mhw M, et al. Clostridium difficile infection HHS Public Access. 2017.
4. Voth DE, Ballard JD. Clostridium difficile toxins: Mechanism of action and role in disease. Clin Microbiol Rev. 2005;18(2):247–63.
5. Kim KH, Fekety R, Batts DH, Brown D, Cudmore M, Silva J, et al. Isolation of Clostridium difficile from the Environment and Contacts of Patients with Antibiotic-Associated Colitis. J Infect Dis. 1981 Jan;143(1):42–50.
6. Caroff DA, Yokoe DS, Klompas M. Evolving Insights Into the Epidemiology and Control of Clostridium difficile in Hospitals. HEALTHCARE EPIDEMIOLOGY Clinical Infectious Diseases. 2017;1232(7):1232–70.
7. Lyras D, O’Connor JR, Howarth PM, Sambol SP, Carter GP, Phumoonna T, et al. Toxin B is essential for virulence of Clostridium difficile. Nature 2009 458:7242. 2009 Mar 1;458(7242):1176–9.
8. Goudarzi M, Seyedjavadi SS, Goudarzi H, Aghdam EM, Nazeri S. Clostridium difficile Infection: Epidemiology, Pathogenesis, Risk Factors, and Therapeutic Options. Scientifica (Cairo). 2014;2014:1–9.
9. Rousseau C, Poilane I, De Pontual L, Maherault AC, Le Monnier A, Collignon A. Clostridium difficile carriage in healthy infants in the community: a potential reservoir for pathogenic strains. Clin Infect Dis. 2012 Nov 1;55(9):1209–15.
10. Sandora TJ, Fung M, Flaherty K, Helsing L, Scanlon P, Potter-Bynoe G, et al. Epidemiology and risk factors for clostridium difficile infection in children. Pediatric Infectious Disease Journal. 2011;30(7):580–4.
11. Kim J, Shaklee JF, Smathers S, Prasad P, Asti L, Zoltanski J, et al. Risk factors and outcomes associated with severe Clostridium difficile infection in children. Pediatric Infectious Disease Journal. 2012;31(2):134–8.
12. Turco R, Martinelli M, Miele E, Roscetto E, Del Pezzo M, Greco L, et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for paediatric Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Apr 1;31(7):754–9.
13. Hourigan SK, Sears CL, Oliva-Hemker M. Clostridium difficile Infection in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2016 Apr 1;22(4):1020–5.
14. Crews JD, Koo HL, Jiang ZD, Starke JR, Du Pont HL. A hospital-based study of the clinical characteristics of Clostridium difficile infection in children. Pediatric Infectious Disease Journal 2014;33(9):924–8.
15. Guery B, Galperine T, Barbut F. Clostridioides difficile: diagnosis and treatments. BMJ. 2019 Aug 20;366.
16. Rubin MS, Bodenstein LE, Kent KC. Severe Clostridium difficile colitis. Dis Colon Rectum. 1995 Apr;38(4):350–4.
17. Fekety R, Shah AB. Diagnosis and Treatment of Clostridium difficile Colitis. JAMA. 1993 Jan 6; 269(1):71–5.
18. Vargas E, Apewokin S, Madan R. Role of the leukocyte response in normal and immunocompromised host after Clostridium difficile infection.
19. Gogate A, De A, Nanivadekar R, et al. Diagnostic role of stool culture & toxin detection in antibiotic associated diarrhoea due to Clostridium difficile in children. Indian J Med Res 2005; 122:518.
20. Koo HL, Koo DC, Musher DM, Dupont HL. Antimotility agents for the treatment of Clostridium difficile diarrhea and colitis. Clinical Infectious Diseases. 2009 Mar 1;48(5):598–605.
21. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, LaPlante K, Stewart DB, Limketkai BN, et al. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. Am J Gastroenterol. 2021 Jun 1;116(6):1124–47.
22. Campbell CT, Poisson MO, Hand EO. An Updated Review of Clostridium difficile Treatment in Pediatrics. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics: JPPT. 2019 Mar 1;24(2):90.