Prurigo cronic în populația pediatrică – cauze și particularități în tratament

Prurigo cronic (PC) este o afecțiune caracterizată prin mâncărime intensă și leziuni secundare zgârieturilor. Deși este o entitate clinică specifică, poate fi secundară a numeroase afecțiuni.

Cu scopul de a clarifica patologia, Proiectul European de Prurigo a publicat o lucrare de consens în 2018 ce afirmă că PC este „o boală distinctă definită prin prezența pruritului cronic și a multiplelor leziuni pruriginose localizate sau generalizate”, ce „apare din cauza unei sensibilizări neuronale la mâncărime și a unui ciclu mâncărime-zgâriere”. Originea poate fi dermatologică, în până la jumătate din cazuri, dar si sistemică, neurologică și psihiatrică/psihosomatică, multifactorială sau nedeterminată (Tabelul 3).

Fiziopatologia
PC se caracterizează prin hiperplazia terminațiilor nervoase în dermul papilar și hipoplazia în epiderm, atât în pielea sănătoasă, cât și în cea deteriorată. Hipoplazia se datorează neuropatiei subclinice cu fibre mici și este corectată când leziunile se refac sau poate fi consecința zgârieturilor. Factorul de creștere neuronal (NGF), secretat de mastocite și eozinofile, joacă un rol în proliferarea terminațiilor nervoase și a keratinocitelor în PC. Limfocitele TH2 sunt importante în sinteza NGF, prin secreția de IL-4 și IL-13, fapt ce ar putea explica de ce dermatita atopică se găsește în asociere cu PC.
Substanța P, unul dintre principalii mediatori ai inflamației neurogene, determină degranularea și eliberarea histaminei și leucotrienelor la legarea la NK-1R (receptorului neurokininei 1) și M4GPRX2 (receptorul cuplat cu proteina G) pe mastocitele cutanate. NK-1R sunt de asemenea prezenți în keratinocite, care eliberează alte substanțe pruritogene (explicând un control incomplet asupra mâncărimii prin antihistaminice), precum și în alți mediatori inflamatori, cum ar fi IL-128 și NGF. IL-31, produsă de limfocitele TH2, este suprareglată de 50 de ori în prurigo de tip nodular și leagă un receptor într-o subpopulație de neuronii senzoriali din ganglionii spinali, pozitivi pentru TRPV1 și TRPA1.

Diagnostic
Diagnosticul în PC este clinic. Este caracterizată de mâncărimi intense și zgârieturi (excoriații) frecvent generalizate, cruțând fața, palmele și tălpile. Proiectul European Prurigo a propus cele 3 criterii principale necesare pentru a susține diagnosticul (Tabelul 1), unde simptomul inițial este mâncărimea. Patologiile ce intră în diagnosticul diferențial sunt reprezentate în Tabelul2.
Histologic, în PC epidermul prezintă ortohiperkeratoză și acanthosis nigricans care pot evolua spre hiperplazie pseudoepiteliomatoasă. Fibroza dermului papilar și reticular este marcată de o proliferare a fibroblastelor și de un infiltrat inflamator perivascular și interstițial cu limfocite și macrofage.

Management
După confirmarea diagnosticului, cauzele (Tabelul 3), trebuie investigate. Se recomandă biopsia dacă leziunile au apărut peste pielea inflamată sau pentru diagnosticul diferențial cu o afecțiune cutanată cu debut nespecific (pemfigoidul bulos și dermatita herpetiformă.). Au fost descrise PC în dermatita de contact, necesitând teste pach.

Afecțiuni dermatologice: Dermatita atopică – Până la jumătate din PC au ca origine o afecțiune dermatologică, frecvent dermatita atopică, ce debutează frecvent în copilărie, existând antecedente familiale de boală alergică.

Scabia este asociată cu prurit sever, prin hipersensibilitate întârziată la proteinele acarienilor, care se agravează seara și noaptea.
Sunt asociate cu prurit semnificativ și cicatricile arsurilor sau cheloizii prin captarea fibrelor nervoase mici.

Lichen simplex cronic descrie dezvoltarea plăcilor lichenificate (piele îngroșată) și excoriațiilor cauzate de prurit, frecvent la nivelul scalpului, gâtului, antebrațelor extensorii, scrotului și picioarelor.

Prurigo nodularis, forma cronică autentică de prurigo, prezintă mai mulți noduli fermi, pruriginoși, simetrici, în principal pe suprafețele de extensie ale extremităților, frecvent cu antecedente de dermatită atopică.
Pruritul este o trăsătură caracteristică bolilor autoimune precum pemfigoidul bulos și dermatita herpetiformă.

AFECȚIUNI SISTEMICE: Pruritul din bolile sistemice se prezintă de obicei fără o erupție cutanată primară, apărând leziuni secundare: plăci lichenificate, excoriații și noduli de prurigo.

Insuficiența renală – Pruritul uremic este frecvent la pacienții cu dializă. Este adesea generalizat, proeminent pe spate, agravat seara și noaptea sau în timpul și la încheierea dializei.

Boala hepatică – Pruritul colestatic, din cauza afectării secreției bilei, este generalizat, inițial acral la nivelul palmelor si tălpilor, zone mai puțin frecvente pentru prurit. Afecțiunile asociate includ colangita biliară primară, colestaza intrahepatică a sarcinii, colangita sclerozantă, hepatita virală, colestaza indusă de medicamente și icterul obstructiv.

Tireotoxicoza prezintă frecvent prurit generalizat, în special în boala Graves, prin reducerea pragului de mâncărime mediat de vasodilatație și activarea căilor kininelor secundare ratei metabolice crescute. Hipotiroidismul este asociat mai rar cu mâncărime, prin xeroza pielii.
Pruritul poate apărea din cauza tulburărilor asociate diabetului zaharat: infecții cu dermatofite, xeroză, neuropatie diabetică și infecții cutanate cu Candida.
Pruritul generalizat poate fi semnul de prezentare al tumorilor maligne hematologice, apărând ocazional cu ani înainte.

În HIV pruritul a fost raportat la 45% dintre pacienți.
Mâncărimea este un simptom comun al dermatomiozitei (prin cresterea IL-31), al sclerozei sistemice (sclerodermie) și al sindromului Sjögren primar.
Pruritul poate rezulta din uscăciunea pielii indusă de medicament, în terapia sistemică cu retinoizi, sau asociată a fototoxicităţii, în doxiciclină. Pruritul însoțește frecvent utilizarea opiaceelor, în special intratecal sau epidural si agenții antineoplazici.

TULBURĂRI NEUROLOGICE (mâncărime neuropatică):
Prurit brahioradial este localizat si implică antebrațul dorsolateral proximal.
Notalgia parestetică determină prurit prin blocarea nervoasă a ramurilor posterioare a nervilor spinali de la T2 la T6.
Nevralgie postherpetică – 30-58% dintre pacienții cu nevralgie postherpetică prezintă prurit la locul herpesului zoster.
Rareori, în scleroza multiplă apar episoade recurente prurit generalizat, prin activarea sinapselor artificiale în zonele de demielinizare.

Tratament
Pentru a evalua eficacitatea tratamentelor, există o versiune a Investigator Global Assessment a severității specifică PC nodular, bazată pe numărul de leziuni, cu 5 niveluri: limpede (0 noduli), aproape limpede (1–5 noduli), ușoară (6-19 noduli), moderată (20-100 noduli) și severă (>100 de noduli).

Tratamente topice
Preparatele topice sunt prima linie de tratament în formele ușoare de PC, uneori asociate cu terapia sistemică. Corticosteroizii topici reglează răspunsul imun prin limfocite T și citokine, diminuând pruritul și numărul de leziuni.
Inhibitorii topici ai calcineurinei sunt o alternativă cu rezultate similare cu corticosteroizi în terapia de lungă durată.

Tratamente sistemice
Fototerapia poate fi utilă în PC generalizat ce nu beneficiază de imunosupresoare sistemice. Terapia cu Psoralen plus UV-A (PUVA) și alte modalități care utilizează lumina UV-A, UV-B și UV-B cu bandă îngustă s-au dovedit eficiente.
Antihistaminicele sunt folosite pentru a controla mâncărimea, deși frecvent insuficiente.
Gabapentinoizii inhibă secreția sinaptică de glutamat, un neurotransmițător excitator. Când sistemul nervos central joacă un rol, pot stabiliza starea de spirit și reduce zgârieturile.
Principalele imunosupresoare sistemice utilizate în PC sunt Metotrexatul și Ciclosporina, rezervată pentru tineri fără afecțiuni renale sau pentru o acțiune mai rapidă.

Terapii în curs de dezvoltare
Dupilumabul este un anticorp monoclonal care leagă receptorul α al IL-4, inhibând semnalizarea IL-4 și IL-13.
Un studiu de fază 2 cu Nemolizumab în PC nodulară moderat-severă (> 20 leziuni) și prurit sever (>7 pe o scară 0-10) a fost publicat. Este un anticorp monoclonal care blochează receptorul A al IL-31, cu scăderea pruritului cu 53% până în săptămâna 4, față de 20% în placebo (P<0,001). A fost asociat cu dureri abdominale, diaree și simptome musculo-scheletice, studiul de fază 3 este în curs.
Un studiu de fază 2 controlat cu placebo cu Aprepitant oral, antagonist selectiv NK-1R, nu a evidențiat niciun avantaj al tratamentului. Cu toate acestea, Serlopitantul, cu același mecanism de acțiune, a îmbunătățit pruritul într-un studiu de fază a 2-a. Vixarelimab, inhibitor al receptorului M de oncostatină, are rezultate promițătoare în controlul pruritului într-un studiu de fază 2.