Reacții adverse cutanate grave ale chimioterapiei antineoplazice

Terapia chimioterapică antineoplazică poate provoca o serie de modificări la nivelul tegumentelor, mucoaselor și fanerelor. Când apar leziuni dermatologice la pacienții în tratament cu chimioterapice antineoplazice, acestea pot reprezenta un efect secundar al terapiei, dar trebuie luate în considerare și alte cauze. Acestea includ o hipersensibilitate cutanată la alte medicamente administrate concomitent, exacerbarea unei afecțiuni existente anterior, infecții, metastazarea tumorilor la nivel cutanat, sindroame paraneoplazice, boala grefă contra gazdă sau toxiinfecții alimentare. Diagnosticul precis și managementul tratamentului efectelor adverse legate de chimioterapice, necesită cunoașterea de către medicul curant a celor mai frecvente tipuri de reacții adverse cutanate raportate medicamentelor pe care le primește pacientul. De asemenea, medicul trebuie să fie familiarizat cu manifestările cutanate ale anumitor tipuri de neoplazii, precum și cu efectele adverse cutanate postchimioterapie [1].

O serie de agenți chimioterapici antineoplazici pot provoca reacții adverse cutanate care pun viața în pericol, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson/necroliza epidermică toxică (SSJ/NET) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică (DRESS).
Asemănările din constatările clinice și histopatologice între SSJ și eritemul multiform pot determina la o clasificare greșită a SSJ limitată ca eritem multiform în puținele cazuri publicate; astfel că erupția în SSJ/NET debutează, de obicei, cu mici bule care apar pe fondul unor macule violacee și cu leziuni atipice, plate, „în țintă”, iar una dintre caracteristici este necroza extinsă și detașarea epidermei din cauza apoptozei masive a keratinocitelor, predominând, de obicei, la nivelul trunchiului. Severitatea sa este legată de procentul de suprafață corporală implicată, variind de la mai puțin de 10% în SSJ până la mai mult de 30% în NET. Febra și leziunile hemoragice ale mucoaselor apar în ambele tipuri de afecțiuni. SSJ/NET sunt, în majoritatea cazurilor, declanșate de medicamente. Inițial, pacientul poate prezenta disestezie. Leziunile buloase se dezvoltă rapid, adesea în 12 ore, atât la nivel tegumentar, cât și la nivelul mucoaselor. Mortalitatea este mare și depinde, în general, de vârsta pacientului și extinderea decolării cutanate. Din punct de vedere al prognosticului, este important momentul în care a fost întreruptă administrarea medicamentului; perioada de latență dintre inițierea tratamentului și debutul erupției pentru SSJ/NET este între 4 zile și o lună, dar se poate extinde până la 2 luni pentru medicamentele cu un timp de înjumătățire mai lung [2].
Deși mecanismele patogenetice ale SSJ/NET sunt incomplet înțelese, una dintre ipoteze este faptul că Celulele T citotoxice CD8, specifice medicamentului, împreună cu celulele natural killer (NK), sunt inductori majori ai apoptozei keratinocitelor. Printre diferitele proteine și citokine citotoxice (ligandul solubil Fas, perforină/granzimă, factor de necroză tumorală-alfa) implicate în apoptoza extinsă a keratinocitelor, granulizina, o proteină citolitică găsită în celulele T citotoxice și celulele NK, par să joace un rol cheie.
Majoritatea pacienților cu SSJ/NET necesită internare și instituirea unui tratament de specialitate, din cauza afectării extensive tegumentare cu risc de deshidratare și sepsis. Se justifică întreruperea imediată și permanentă a medicamentului. Pacienții care dezvoltă SSJ/NET nu ar trebui să fie niciodată reexpuși la medicamentul incriminat din cauza riscului de recidivă fatală.
Mai mulți agenți chimioterapici au fost asociați cu apariția SSJ/NET, printre care cei mai uzuali, enumerăm: Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabină, Temozolamida, Capecitabină, Doxorubicină, Pemetrexed, Cetuximab, Imatinib.
DRESS este o reacție de hipersensibilitate indusă medicamentos, rară; ce pune viața în pericol, care se prezintă cu o erupție cutanată, anomalii hematologice (eozinofilie, limfocitoză atipică), limfadenopatie și/sau afectarea organelor (ficat, rinichi, plămâni). Câțiva agenți antineoplazici au fost asociați cu DRESS, inclusiv clorambuci și lenalidomidă [1].
La majoritatea pacienților, reacția începe la două până la șase săptămâni după inițierea medicamentului incriminat. Debutează cu o erupție morbiliformă care progresează mai mult sau mai puțin rapid spre un eritem difuz, confluent și infiltrat. 60 până la 80% dintre pacienți, au afectare hepatică. Identificarea și retragerea promptă a medicamentului este principalul tratament pentru pacienții cu DRESS.

Concluzii
Determinarea cauzalității medicamentului la pacienții cu cancer poate fi dificilă, din cauza utilizării frecvente a unor scheme terapeutice ce utilizează mai mulți agenți chimioterapici în combinație și a utilizării concomitente a altor medicamente pentru a trata condițiile și comorbiditățile asociate. În plus, pacienții cu cancer pot avea un risc crescut de SSJ/NET din cauza malignității în sine.

Referințe:

1. Payne A.S, Savarese D, Cutaneous side effects of conventional chemotherapy agents, Uptodate, 2019, Acesat: în 19.11.2022, https://www.uptodate.com/contents/cutaneous-side-effects-of-conventional-chemotherapy-agents?source=history_widget
2. Brockow, K, Ardern-Jones, MR, Mockenhaupt, M, et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy. 2019; 74: 14– 27. https://doi.org/10.1111/all.13562