Rolul inhibitorilor SGLT2 în oncologie: de la mecanisme moleculare la potențial terapeutic

Inhibitorii cotransportorului sodiu–glucoză de tip 2 (SGLT2i), utilizați inițial pentru controlul glicemiei în diabetul zaharat tip 2, și-au extins rapid indicațiile către insuficiența cardiacă și boala cronică de rinichi. În ultimii ani, o serie de cercetări au atras atenția asupra unui potențial suplimentar al acestei clase terapeutice: efectele directe și indirecte asupra creșterii și progresiei tumorale. Interesul pentru acest domeniu derivă din interacțiunea complexă dintre metabolismul glucozei, microambientul tumoral și proliferarea celulară malignă, sugerând că modularea aportului de glucoză ar putea avea efecte antiproliferative. Dacă transportorii GLUT au fost mult timp considerați principalii mediatori ai captării glucozei în celulele neoplazice, studii imunohistochimice au demonstrat expresia funcțională a SGLT2 în mai multe tipuri de tumori, inclusiv carcinom pancreatic, pulmonar, prostatic și mamar (1). Prezența acestor transportori permite celulelor tumorale să importe glucoza independent de insulină, susținând metabolismul tumoral chiar în condiții de hipoglicemie sistemică și conferindu-le un avantaj metabolic.

Prin inhibarea transportului de glucoză în celulele canceroase, SGLT2i pot reduce aportul energetic necesar proliferării, pot induce stres metabolic și apoptoză prin deprivare de glucoză și acumulare de corpi cetonici, pot modula căi de semnalizare implicate în creștere și supraviețuire celulară, precum mTOR, HIF-1α sau PI3K/AKT, și pot reduce angiogeneza și adaptarea la hipoxie (2). De asemenea, efectele antiinflamatorii și antioxidante ale acestor medicamente contribuie indirect la inhibiția tumorală, iar prin modificarea microambientului neoplazic, inhibitorii SGLT2 pot crește sensibilitatea celulelor maligne la chimioterapie și radioterapie. Rezultatele preclinice sunt promițătoare. În modele murine de carcinom pancreatic, empagliflozin a redus creșterea tumorală cu până la 40%, corelat cu scăderea consumului de glucoză tumorală evaluată prin PET (2). Dapagliflozin a demonstrat efecte antiproliferative în linii celulare de cancer de sân HER2-negativ și triplu negativ, în special atunci când a fost combinat cu inhibitori ai căii PI3K (3). Observațiile clinice, deși indirecte, susțin această direcție: studii epidemiologice au raportat o scădere a incidenței cancerului colorectal și hepatic la pacienți diabetici tratați cu SGLT2i comparativ cu alte antidiabetice orale (4). În plus, analize retrospective au identificat o reducere a recurențelor în cancerul renal și hepatic, însă aceste date necesită validare prin studii clinice randomizate de mari dimensiuni. Potențialul translațional al acestor descoperiri este considerabil. În teorie, inhibitorii SGLT2 ar putea fi integrați ca terapie adjuvantă în cancerele cu expresie SGLT2 ridicată, ar putea fi utilizați pentru sensibilizarea metabolică a celulelor tumorale la chimioterapie sau imunoterapie și ar putea juca un rol în prevenția secundară la supraviețuitorii de cancer cu risc metabolic crescut (5).
În concluzie, inhibitorii SGLT2 se conturează ca o clasă farmacologică cu acțiune duală, oferind atât protecție cardiovasculară, cât și un potențial efect antitumoral prin interferența cu metabolismul glucozei în celulele maligne. Dovezile preclinice sunt solide, iar datele clinice emergente justifică explorarea sistematică a acestei clase în studii prospective dedicate oncologiei. Dacă aceste rezultate vor fi confirmate, integrarea SGLT2i în protocoalele oncologice ar putea schimba paradigma tratamentului în cancerele cu profil metabolic favorabil, adăugând o armă sigură și bine tolerată în arsenalul terapeutic.

Bibliografie:
1. Scafoglio C, et al. Functional expression of sodium–glucose transporters in cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(30):E4111–E4119.
2. Nomura N, et al. Selective inhibition of SGLT2 reduces growth of pancreatic cancer cells. Cancer Lett. 2019;449:87–98.
3. Kaji K, et al. Dapagliflozin attenuates hepatocarcinogenesis in a mouse model of NASH. Int J Cancer. 2018;142(7):1524–1533.
4. Lee H, et al. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: a nationwide cohort study. Diabetes Metab J. 2022;46(1):133–143.
5. Bhalraam U, et al. Impact of SGLT2 inhibitors on heart failure outcomes in cancer patients. Eur J Prev Cardiol. 2025

2222