Rolul insulinorezistenţei în patologia cronică metabolică

Insulinorezistența (IR) este o condiție în care celulele diferitelor țesuturi nu mai răspund eficient la insulină produsă de pancreas. IR joacă un rol central în patologia metabolică cronică, fiind considerate placa turnantă a acesteia, având implicații majore în mai multe afecțiuni, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2, sindromul metabolic și bolile cardiovasculare. (1)

Rezistența la insulină este un răspuns biologic la stimularea cu insulină a țesuturilor țintă, care includ în principal ficatul, mușchii și țesutul adipos. IR influențează metabolismul glucozei, în mod special clearance-ul acesteia, ceea ce va duce la o creștere compensatorie a producției de insulină în celula beta pancreatică și la hiperinsulinemie. Hiperglicemia, hipertensiunea arterială, dislipidemia, hiperuricemia, inflamația cronică, disfuncția endotelială și starea protrombotică sunt toate efecte metabolice pe care IR le poate determina. (2, 3) Diabetul zaharat de tip 2 (DZ2) este considerată principala consecință a rezistenței la insulină. Se consideră că IR precede apariția DZ2 cu zece până la cincisprezece ani. (4) O componentă esențială a tratamentului este intervenţia asupra stilului de viață ce presupune abordarea nutrițională prin reducerea caloriilor și evitarea carbohidraților cu index glicemic mare precum şi promovarea activității fizice, care are rolul de a crește consumul de energie și sensibilitatea mușchilor scheletici la insulină. În plus, terapiile moderne, în mod special cele cu viză antidiabetică au și potențialul de a reduce cererea de insulină și îmbunătățesc răspunsul la insulină. Majoritatea complicațiilor determinate de IR sunt asociate cu patologia sindromului metabolic: DZ2, sindromul de ovar polichistic, apneea de somn, afectarea metabolică hepatică, complicațiile cardiovasculare și chiar anumite patologii oncologice. (5) Figura 1.

Figura 1. Principalele patologii asociate insulinorezistenței (preluată şi adaptată după 61)

În mod frecvent, IR este evaluată epidemiologic prin analiza prevalenței sindromului metabolic. Conform criteriilor propuse de Naţional Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Naţional Survey sindromul de IR înregistrează valori crescute în ultimii ani. În Statele Unite, peste 40% din adulţii cu vârsta între 18-44 ani sunt diagnosticați cu IR, așa cum arată datele din 2021 ale Naţional Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). (6, 7, 8)
În ciuda faptului că prevalența obezității a crescut semnificativ în ultimii douăzeci de ani, această creștere rapidă nu este principala cauză a prevalenţei crescute a IR. Rezistența la insulină a crescut, de asemenea, ca urmare a incidenței mari în populație a dislipidemiei, hipertensiunii arteriale și sedentarismului. (8), (9), (10)
Nu s-a ajuns încă la un consens cu privire la standardele de diagnostic pentru rezistența la insulină la copii, în ciuda dezvoltării rapide a DZ2 juvenil. Rezistența la insulină afectează toate rasele și etniile din punct de vedere demografic, dar sunt puține date pentru comparații între aceste grupuri. (4)

1. Mecanismele Insulinorezistenței

Principalele mecanisme patologice care stau la baza IR sunt de fapt determinate de cele 3 sedii primare unde se dezvoltă etapele primordiale ale IR: mușchiul scheletic, ficatul și țesutul adipos.

În condiţiile unui aport caloric cronic excesiv, țesuturile din organism devin rezistente la semnalizarea insulinei, iar receptorii insulinici de la acest nivel nu mai răspund adecvat. Mușchiul scheletic este un rezervor important pentru glucoza circulantă, reprezentând până la 70% din consumul glucozei. Rezultatul direct al rezistenței musculare la insulină este scăderea absorbției de glucoză de către țesutul muscular. Glucoza este condusă de la mușchi la ficat, unde are loc lipogeneza de novo. Cu un substrat crescut de glucoză, ficatul dezvoltă și rezistență la insulină. Ratele crescute de lipogeneză vor determina un nivel ridicat de trigliceride plasmatice și creează un mediu cu exces de substrat energetic, care crește rezistența la insulină în întregul corp, contribuind la depunerea ectopică de lipide în și în jurul organelor viscerale. (4), (11), (12)

Al doilea sediu fiziopatologic al IR este ficatul. Există o relație strânsă între IR și boala steatotică a ficatului (MASLD), care ar putea fi descrisă ca o stradă cu două sensuri unite prin sens giratoriu. (13, 14) IR promovează MASLD, iar prezența MASLD promovează și agravează IR. Acumularea excesivă de lipide în hepatocite este caracteristică MASLD. Lipidele și metaboliții secretați de ficat, cum ar fi cetonele, acilcarnitina, acizii biliari și lipoproteinele, au capacitatea de a funcționa ca molecule de semnalizare și de a controla acțiunea insulinei. (15, 16) Lipogeneza hepatică și acumularea de lipide pot fi cauzate de hiperinsulinemie atât direct, cât și indirect, printr-un nivel ridicat de acizi graşi liberi circulanţi (AGL), care împiedică capacitatea insulinei de a opri producția de glucoză din ficat. (17) Atât la subiecții obezi, cât și la subiecții slabi, IR ridicată a fost cel mai important predictor al MASLD. (18), (19) În plus, cercetările au demonstrat că nivelurile serice de insulină sunt puternic legate de inflamația lobulară hepatică și progresia histologică, cum ar fi balonarea hepatocitelor.

Țesutul adipos

Metoda clampului hiperinsulinemic-euglicemic a ajutat cercetătorii să descopere că lipoliza este sensibilă la insulină. AGL circulanți vor înregistra valori crescute dacă insulina nu poate opri lipoliza în țesutul adipos rezistent la insulină, în special în țesutul adipos visceral. Metabolismul hepatic și cel muscular sunt direct afectate de nivelurile crescute de AGL circulanți, ceea ce agravează rezistența la insulină în aceste țesuturi și ajută la disfuncția celulelor beta cauzată de lipotoxicitate. (20)

Activarea celor 3 sedii ale IR va determina:

• Inflamația cronică: Inflamația de grad scăzut poate deteriora receptorii de insulină.
• Acumularea de lipide în celule: Prezența excesivă de AGL și lipide poate interfera cu semnalizarea insulinei.
• Factori genetici: Anumite variații genetice pot predispune indivizii la insulinorezistență.
• Obezitate: În special grăsimea viscerală este asociată cu insulinorezistența. (4), (21)

2. Insulinorezistența și Diabetul zaharat de Tip 2

DZ2 este caracterizat de hiperglicemie cronică datorată atât insulinorezistenței cât și disfuncției celulelor beta pancreatice, care produc insulină. Dacă excesul caloric persistă, IR împreună cu factorii de mediu și factorii genetici asociați cu DZ2 provoacă o spirală vicioasă de hiperinsulinemie și rezistență la insulină. În cele din urmă, insuficiența celulelor beta poate fi rezultatul toxicității la glucoză și lipide, precum și a altor factori care contribuie semnificativ la DZ2. Importante date din literatura ştiinţifică au demonstrat faptul că atât IR, cât și DZ2 au un factor comun-obezitatea, în special cea caracterizată de o cantitate semnificativă de grăsime intra-abdominală și intra-hepatică, care este considerată cel mai important factor care contribuie la dezvoltarea bolilor metabolice. (21, 22, 23) Metabolismul adipocitelor poate fi afectat tardiv în evoluție, de eliberarea redusă de insulină, ceea ce poate duce la o creștere a lipolizei și la niveluri crescute de acizi grași neesterificați (AGN). Creșterea glucozei și a AGN pot avea un efect asupra celulelor beta insulare dar și asupra insulinei. Într-o primă fază, pancreasul compensează rezistența la insulină prin secreția unei cantități mai mari de insulină. Cu timpul, această compensare eșuează, ducând la hiperglicemie și, în cele din urmă, la DZ2. (22, 23)

3. Sindromul Metabolic

Sindromul metabolic este un grup de condiții care includ:

– Obezitate centrală

– Hipertensiune arterială

– Dislipidemie (niveluri anormale ale lipidelor în sânge)

– Hiperglicemie

Insulinorezistența este un factor comun în sindromul metabolic și contribuie la dezvoltarea fiecărei componente a acestuia. Persoanele cu sindrom metabolic au un risc crescut de boli cardiovasculare și DZ2.

4. Bolile Cardiovasculare (BCV)

Acumularea de lipide în miocard și dislipidemia sunt două caracteristici patologice importante ale impactului IR asupra patologiei cardiovasculare. (24) În experimentele pe animale, șoarecii au demonstrat că semnalizarea substratului receptorului de insulină-1 (IRS1) și substratul receptorului de insulină-2 (IRS2) sunt afectate atunci când se dezvoltă IR. Acest lucru duce la modificări ale expresiei genelor care afectează metabolismul energetic al inimii și la activarea mitogenului p38α activat protein kinaza (p38). (25, 26) Inima este un organ țintă pentru insulină, care necesită mai multă energie; prin urmare, IR împiedică funcționarea normală a inimii și crește incidența BCV (26, 27). În plus, bărbații cu IR prezintă un risc mai mare de evenimente cardiovasculare comparativ cu femeile, în special femeile mai tinere, decât femeile fără IR. Acest lucru poate fi explicat prin relația dintre IR și riscul de accident vascular cerebral. (27, 28, 29) Ca urmare, sensibilitatea la insulină îmbunătățită reduce nu numai concentrațiile de glucoză în plasmă, dar reduce și riscul de boli cerebrovasculare fără a fi controlat de nivelurile de glucoză din sânge. (29)

Pe de altă parte, IR contribuie la dezvoltarea aterosclerozei printr-o serie de mecanisme:

Dislipidemie: Nivelurile crescute de insulină stimulează sinteza hepatică a lipoproteinelor cu densitate foarte joasă (VLDL), care pot duce la formarea de plăci aterosclerotice.

– Inflamație:  Insulinorezistența este asociată cu un statut inflamator cronic, care joacă un rol important în patogeneza aterosclerozei.

– Hipertensiune arterială: Insulinorezistența poate duce la retenția de sodiu și apă în rinichi, contribuind la creșterea tensiunii arteriale. (11, 29)

5. Metode de diagnostic

Standardul de aur pentru măsurarea rezistenței la insulină este tehnica clampului de glucoză hiperinsulinemic-euglicemic. Această tehnică de cercetare are aplicabilitate clinică limitată; cu toate acestea, au fost elaboraţi markeri surogat utili în practica clinică pentru evaluarea IR, precum: evaluarea HOMA-IR (homeostatic model assessment for insulin resistance), HOMA2, QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Index), trigliceridele serice și raportul trigliceride/HDL. În plus, mai multe măsuri evaluează rezistența la insulină pe baza glucozei serice sau a răspunsului la insulină la testul de provocare a glicemiei. (30, 31, 32)

Evaluarea IR nu a fost integrată în ghidurile clinice. Ca rezultat, prezența IR este în general dedusă prin evaluarea clinică şi folosirea markerilor surogat. (30, 32)

6. Management și Tratament

Managementul insulinorezistenței implică mai multe strategii:

Modificări ale stilului de viață: Primul pas în tratamentul rezistenței la insulină este schimbarea stilului de viață. Restricţia calorică și reducerea carbohidraților cu indice glicemic ridicat ar trebui să facă parte din intervenția alimentară. Activitatea fizică crește atât consumul de calorii, cât și sensibilitatea musculară la insulină. (33, 34)
Programul de prevenire a diabetului și studiul său privind rezultatele (DPP & DPPOS) au arătat că schimbarea stilului de viață este o modalitate semnificativă și costisitoare de a preveni diabetul la adulții cu risc ridicat. Aceste intervenții includ pierderea în greutate de cel puţin 7%, combinată cu o reducere a cantităţii de sodiu, o reducere a consumului de grăsimi, restricție calorică și abordarea intervenţiei nutriţionale bazată pe valoarea indicelui glicemic al alimentelor. Toate aceste măsuri, împreună cu educația, sprijinul precum şi elaborarea de programe personalizate pentru pacienţi, au impact pozitiv atât în ceea ce priveşte remisia DZ2, a prediabetului dar şi a îmbunătăţirii celorlalte complicaţii specifice IR. (35)

Cheia pentru gestionarea IR rămâne schimbarea stilului de viață. Intervenția nutriţională ar trebui să includă o combinație de restricție calorică și reducerea carbohidraților cu indice glicemic ridicat. Activitatea fizică îmbunătățește atât consumul de calorii, cât și sensibilitatea la insulină în țesutul muscular. (34, 35)

Medicația

Deși niciun medicament nu este aprobat de FDA (Federal Drug Administration) pentru tratamentul rezistenței la insulină, totuşi abordările generale includ metforminul, tiazolidindionele care au efecte dovedite în ameliorarea sensibilităţii la insulină. Medicaţia inovatoare, mai cu seamă cea din clasa incretinelor (liraglutida, dulaglutida, semaglutida, tirzepatida, retatrutida) dedicate tratamentului DZ2 aduc beneficii importante în ceea ce priveşte corectarea obezităţii şi a IR.

Metformina este aprobată şi pentru sindromul de ovar polichistic (PCOS) dar mai cu seamă este un tratament de primă linie pentru DZ2. Studiile DPP și DPPOS au arătat că metformina și intervențiile de stil de viață asociate au fost benefice din punct de vedere medical. Multe organizații, cum ar fi Societatea Americană de Geriatrie și Ghidurile Kidney Disease Improving Global Outcomes, susțin utilizarea metforminei în disfuncția renală ușoară până la moderată dacă este asociată IR. Eliberarea de insulină este crescută și secreția de glucagon este inhibată de agoniştii receptorului peptidei asemănătoare glucagonului (GLP-1) din pancreas. Pierderea în greutate, alături de alte beneficii extrametabolice este legată de utilizarea agoniştilor GLP-1. Acest lucru ar putea duce la o reducere a rezistenței la insulină pe termen lung. Semaglutida și liraglutida sunt aprobate de FDA pentru tratamentul obezității și DZ2. Tirzepatida, un alt medicament, este un agonist dublu al GLP-1 și al polipeptidei inhibitoare gastrice (GIP). Are efecte similare cu semaglutida și este aprobat de FDA pentru tratarea obezităţii şi a DZ2 (36, 37, 38). Astfel, moleculele moderne din clasa analogilor de GLP-1, reprezintă o opţiune eficientă terapeutic atât în ceea ce priveşte limitarea IR, dar mai ales promovarea scăderii în greutate şi normalizarea profilului metabolic.

O altă clasă terapeutică importantă este cea a inhibitorilor cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2). Excreția urinară de glucoză este crescută de SGLT2i ceea ce reduce nivelurile de glucoză din plasmă și nevoia de insulină exogenă. Pierderea în greutate a fost, de asemenea, asociată utilizării inhibitorilor SGLT2. Acest lucru poate duce la o reducere a rezistenței la insulină. Aceste valenţe terapeutice, plasează utilizarea SGLT2i ca o opţiune importantă atât pentru pacienţii cu DZ2 dar şi pentru cei care nu asociază DZ2, având beneficii importante în ceea ce priveşte ameliorarea declinului funcţiei renale sau a insuficienţei cardiace.

Sensibilitatea la insulină și managementul glucozei sunt îmbunătățite de tiazolidindionele prin creșterea eliminării glucozei dependente de insulină din mușchii scheletici și țesutul adipos, în timp ce producția de glucoză hepatică este redusă. Deși sunt eficienţe, creșterea secundară în greutate și retenția de lichide sunt efecte adverse care pot duce la agravarea patologiei cardiovasculare. (39, 40, 41, 42)

Monitorizarea greutății:

Greutatea corporală are un impact semnificativ asupra insulinorezistenței, această relație fiind îndelung studiată în literatura medicală. (43, 44, 45) Greutatea poate influența insulinorezistența prin mai multe mecanisme:

• Obezitatea, în special obezitatea abdominală (grăsimea viscerală), este unul dintre principalii factori de risc pentru dezvoltarea insulinorezistenței. Țesutul adipos nu este un țesut inert din punct de vedere metabolic, ci eliberează hormoni și adipokine (leptina, adiponectina) care pot interfera cu semnalizarea insulinei. (46, 47)
• Inflamația cronică de grad scăzut este o stare specifică obezității. Celulele adipoase eliberează citokine inflamatorii, cum sunt TNF-α și IL-6, care pot contribui la insulinorezistență prin interacțiunea cu anumite căi de semnalizare ale insulinei. (48, 49)
• Dietă și stilul de viață sunt două elemente esențiale în patogeneza insulinorezistenței. Dietele bogate în calorii, grăsimi saturate și zaharuri rafinate contribuie la creșterea în greutate și la insulinorezistență. Pe de altă parte, lipsa activității fizice contribuie, de asemenea, la creșterea greutății și la scăderea sensibilității la insulină. (50, 51, 52)
• Lipotoxicitatea se manifestă când excesul de AGL din sânge, care este frecvent la persoanele obeze, se poate acumula în celulele musculare și hepatice, afectând negativ sensibilitatea la insulină a individului. (44, 49)
• Genetică și factorii hormonali influențează insulinorezistența, fiind placa turnantă a factorilor mai sus enumerați. Obezitatea androidă și efectele insulinosensibilizante ale estrogenilor sunt două dintre cele mai cunoscute implicații ale acestor factori asupra insulinorezistenței. (53, 54)

Controlul greutății printr-o dietă sănătoasă și exerciții fizice regulate este esențial pentru prevenirea și gestionarea insulinorezistenței. Ghidul Societății Americane de Diabet propune scăderea în greutate într-un procent de 3-7% pentru a obține beneficii în ceea ce privește profilul glicemic și factorii de risc cardiovascular. (55) Pierderea chiar și a unui procent mic din greutatea corporală poate îmbunătăți semnificativ sensibilitatea la insulină și poate reduce riscul de a dezvolta DZ2 și alte afecțiuni metabolice asociate. (56)

 Controlul comorbidităților

Tratamentul hipertensiunii, dislipidemiei și altor condiții asociate este esențial pentru ameliorarea insulinorezistenței.

1. Tratamentul hipertensiunii arteriale poate avea un impact semnificativ asupra insulinorezistenței, iar alegerea medicamentelor antihipertensive este importantă pentru a evita agravarea sau chiar pentru a ameliora insulinorezistența. (57) Clasele de medicamente antihipertensive influențează în mod diferit insulinorezistența, astfel:

– Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și Blocanții receptorilor de angiotensină II (BRA pot îmbunătăți funcția endotelială și pot reduce inflamația, contribuind astfel la ameliorarea insulinorezistenței).

– Blocantele canalelor de calciu au un efect neutru asupra sensibilității la insulină.

– Beta-blocantele tradiționale, cum ar fi atenololul și metoprololul, pot agrava insulinorezistența și pot crește riscul de dezvoltare a DZ2. În schimb, beta-blocantele de generație mai nouă, cum sunt carvedilolul și nebivololul, au efect neutru sau chiar benefic asupra metabolismului glucozei.

– Diureticele tiazidice pot agrava insulinorezistența și pot crește riscul de hiperglicemie și diabet de tip 2, efectele fiind adesea doză-dependente.

– Antagoniștii receptorilor de aldosteron au un efect neutru sau chiar benefic asupra sensibilității la insulină, datorită efectelor lor antiinflamatorii și de îmbunătățire a funcției endoteliale.

Gestionarea eficientă a hipertensiunii arteriale în contextul insulinorezistenței necesită o abordare personalizată, ținând cont de efectele potențiale ale medicamentelor asupra metabolismului glucozei și de adoptarea unui stil de viață sănătos. (58)

2. Tratamentul dislipidemiei poate influența insulinorezistența în diverse moduri, depinzând de tipul de medicamente folosite și de modul în care acestea afectează metabolismul lipidelor și al glucozei. (59, 60) Clinicienii au la dispoziție mai multe clase de medicație cu viză hipolipemiantă, cu efecte diverse asupra insulinorezistenței. Dintre acestea, menționăm:

– Statinele sunt eficiente în scăderea nivelului de colesterol LDL și au un rol important în prevenirea bolilor cardiovasculare. Totuși, unele studii au arătat că statinele pot crește ușor riscul de apariție a DZ2 prin creșterea insulinorezistenței și a nivelurilor de glucoză din sânge. Acest efect pare să fie mai pronunțat la doze mari de statine.

– Fibrații sunt utilizați pentru a reduce nivelurile de trigliceride și pentru a crește nivelurile de colesterol HDL. Ele par să aibă un efect neutru sau chiar benefic asupra sensibilității la insulină, în special la pacienții cu sindrom metabolic.

– Inhibitori ai absorbției de colesterol, cum este ezetimibul, are un efect neutru asupra insulinorezistenței. Acesta scade nivelurile de colesterol LDL fără a influența semnificativ metabolismul glucozei.

– Acizi Grași Omega-3, EPA și DHA, sunt utilizați pentru a reduce nivelurile de trigliceride. Aceștia pot avea un efect benefic asupra sensibilității la insulină și pot reduce inflamația.

– Niacina este eficientă în creșterea nivelului de colesterol HDL și reducerea nivelului de LDL și trigliceride. Cu toate acestea, utilizarea niacinei poate duce la o creștere a glicemiei și a insulinorezistenței.

– Inhibitorii de PCSK9 folosiți pentru a scădea semnificativ nivelurile de colesterol LDL, par să aibă un efect neutru asupra sensibilității la insulină.

Prin alegerea adecvată a medicamentelor și adoptarea unui stil de viață sănătos, tratamentul dislipidemiei poate fi gestionat eficient fără a agrava insulinorezistența. (60, 61)

7. Concluzie

Insulinorezistența este o componentă centrală a patologiilor metabolice cronice și are implicații semnificative asupra sănătății globale. Înțelegerea și gestionarea eficientă a acestei condiții poate preveni progresia către patologii cronice severe și poate îmbunătăți calitatea vieții persoanelor afectate.

Referințe bibliografice:

1. Thomas DD, Corkey BE, Istfan NW, Apovian CM. Hyperinsulinemia: An Early Indicator of Metabolic Dysfunction. J Endocr Şoc. 2019 Sep 01; 3(9):1727-1747. [PMC free article] [PubMed]
2. Nolan CJ, Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion în the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar; 16(2):118-127. [PubMed]
3. Seong J, Kang JY, Sun JS, Kim KW. Hypothalamic inflammation and obesity: a mechanistic review. Arch Pharm Res. 2019 May; 42(5):383-392. [PubMed]
4. Freeman AM, Acevedo LA, Pennings N. Insulin Resistance. [Updated 2023 Aug 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507839/
5. Thomas DD, Corkey BE, Istfan NW, Apovian CM. Hyperinsulinemia: An Early Indicator of Metabolic Dysfunction. J Endocr Soc. 2019 Sep 01; 3(9):1727-1747. [PMC free article] [PubMed]
6. Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, Hirota Y, Maegawa H, Yamauchi T, Yorifuji T, Katagiri H. New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome. Endocr J. 2022 Feb 28; 69(2):107-113. [PubMed]
7. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med. 2003 Feb 24; 163(4):427-36. [PMC free article] [PubMed]
8. Parcha V, Heindl B, Kalra R, Li P, Gower B, Arora G, Arora P. Insulin Resistance and Cardiometabolic Risk Profile Among Nondiabetic American Young Adults: Insights From NHANES. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 01; 107(1): e25-e37. [PMC free article] [PubMed]
9. Saklayen MG. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep (2018) 20(2):12. Doi: 10.1007/s11906-018-0812-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Chooi YC, Ding C, Magkos F. The epidemiology of obesity. Metabolism (2019) 92:6–10. Doi: 10.1016/j. Metabol.2018.09.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Zhao X, An X, Yang C, Sun W, Ji H, Lian F. The crucial role and mechanism of insulin resistance in metabolic disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Mar 28; 14:1149239. Doi: 10.3389/fendo.2023.1149239. PMID: 37056675; PMCID: PMC10086443.
12. Rattarasarn C. Dysregulated lipid storage and its relationship with insulin resistance and cardiovascular risk factors in non-obese asian patients with type 2 diabetes. Adipocyte (2018) 7(2):71–80. Doi: 10.1080/21623945.2018.1429784 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Muzurović E, Mikhailidis DP, Mantzoros C. Non-alcoholic fatty liver disease; insulin resistance; metabolic syndrome and their association with vascular risk. Metabolism (2021) 119:154770. Doi: 10.1016/j. Metabol.2021.154770 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14.  Valenti L, Bugianesi E, Pajvani U, Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease: cause or consequence of type 2 diabetes? Liver Int (2016) 36(11):1563–79. Doi: 10.1111/liv.13185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Dongiovanni P, Stender S, Pietrelli A, Mancina RM, Cespiati A, Petta S, et al.. Causal relationship of hepatic fat with liver damage and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver. J Intern Med (2018) 283(4):356–70. Doi:10.1111/joim.12719 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16.  Watt MJ, Miotto PM, De Nardo W, Montgomery MK. The Liver as an Endocrine Organ-Linking NAFLD and Insulin Resistance. Endocr Rev (2019) Oct 1; 40(5):1367-1393. eng. Doi:10.1210/er.2019-00034 [PubMed] [Google Scholar]
17. Titchenell PM Lazar MA Birnbaum MJ. Unraveling the Regulation of Hepatic Metabolism by Insulin. Trends Endocrinol Metab (2017) 28(7):497–505. Doi: 10.1016/j. Tem.2017.03.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Huang JF, Tsai PC, Yeh ML, Huang CF, Huang CI, Hsieh MH, et al.. Risk stratification of non-alcoholic fatty liver disease across body mass index in a community basis. J Formos Med Assoc (2020) 119(1 Pt 1):89–96. Doi: 10.1016/j. Jfma.2019.03.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Younossi ZM, Golabi P, Price JK, Owrangi S, Gundu-Rao N, Satchi R, Paik JM. The Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis Among Patients With Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Mar 21: S1542-3565(24)00287-8. Doi: 10.1016/j. Cgh.2024.03.006. Epub ahead of print. PMID: 38521116.
20. Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. J Clin Invest. 2016 Jan; 126(1):12-22. [PMC free article] [PubMed]
21. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature (2006) 444(7121):840–6. Doi: 10.1038/nature05482 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22.  Rattarasarn C. Dysregulated lipid storage and its relationship with insulin resistance and cardiovascular risk factors in non-obese asian patients with type 2 diabetes. Adipocyte (2018) 7(2):71–80. Doi: 10.1080/21623945.2018.1429784 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Pop A, Clenciu D, Anghel M, Radu S, Socea B, Mota E, et al.. Insulin resistance is associated with all chronic complications in type 1 diabetes. J Diabetes. (2016) 8(2):220–8. Doi: 10.1111/1753-0407.12283 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Qi Y, Xu Z, Zhu Q, Thomas C, Kumar R, Feng H, et al.. Myocardial loss of IRS1 and IRS2 causes heart failure and is controlled by p38α MAPK during insulin resistance. Diabetes (2013) 62(11):3887–900. Doi: 10.2337/db13-0095 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25.  Razani B, Chakravarthy MV, Semenkovich CF. Insulin resistance and atherosclerosis. Endocrinol Metab Clin North Am (2008) 37(3):603–21. Doi: 10.1016/j. Ecl.2008.05.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26.  Fernández-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev (2003) 24(3):278–301. Doi: 10.1210/er.2002-0010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27.  Kim SH, Reaven G. Sex differences in insulin resistance and cardiovascular disease risk. J Clin Endocrinol Metab (2013) 98(11): E1716–21. Doi: 10.1210/jc.2013-1166 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH, Schaefer EJ, Elam MB, Anderson JW, et al.. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol: the veterans affairs HDL intervention trial (VA-HIT). Diabetes Care (2003) 26(5):1513–7. Doi: 10.2337/diacare.26.5.1513 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29.  Abdul-Ghani MA, Jayyousi A, DeFronzo RA, Asaad N, Al-Suwaidi J. Insulin resistance the link between T2DM and CVD: Basic mechanisms and clinical implications. Curr Vasc Pharmacol (2019) 17(2):153–63. Doi: 10.2174/1570161115666171010115119 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Levy JC, Matthews DR, Hermans MP. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care. 1998 Dec; 21(12):2191-2. [PubMed]
31. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul; 85(7):2402-10. [PubMed]
32. Kim-Dorner SJ, Deuster PA, Zeno SA, Remaley AT, Poth M. Should triglycerides and the triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol ratio be used as surrogates for insulin resistance? Metabolism. 2010 Feb; 59(2):299-304. [PubMed]
33. Rácz O, Linková M, Jakubowski K, Link R, Kuzmová D. [Barriers of the initiation of insulin treatment in type 2 diabetic patients – conquering the „psychological insulin resistance”]. Orv Hetil. 2019 Jan; 160(3):93-97. [PubMed]
34. Yaribeygi H, Atkin SL, Simental-Mendía LE, Sahebkar A. Molecular mechanisms by which aerobic exercise induces insulin sensitivity. J Cell Physiol. 2019 Aug; 234(8):12385-12392. [PubMed]
35. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC., International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. Hational Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association. World Heart Federation. International Atherosclerosis Society. International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct 20; 120(16):1640-5. [PubMed]
36. Mehta A, Marso SP, Neeland IJ. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence. Obes Sci Pract. 2017 Mar; 3(1):3-14. [PMC free article] [PubMed]
37. Slomski A. Semaglutide’s Weight-Loss Benefits Were Sustained in a 2-Year Study. JAMA. 2021 Dec 28; 326(24):2464. [PubMed]
38. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A., SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21; 387(3):205-216. [PubMed]
39. Zheng H, Liu M, Li S, Shi Q, Zhang S, Zhou Y, Su N. Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors in Non-Diabetic Adults With Overweight or Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12:706914. [PMC free article] [PubMed]
40. Neeland IJ, McGuire DK, Chilton R, Crowe S, Lund SS, Woerle HJ, Broedl UC, Johansen OE. Empagliflozin reduces body weight and indices of adipose distribution in patients with type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. 2016 Mar; 13(2):119-26. [PMC free article] [PubMed]
41. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, Fonseca V, Grundy SM, Horton ES, Le Winter M, Porte D, Semenkovich CF, Smith S, Young LH, Kahn R. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004 Jan; 27(1):256-63. [PubMed]
42. Lebovitz HE. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab Rep. 2019 Nov 27; 19(12):151. [PMC free article] [PubMed]
43. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest. 2000 Aug; 106(4):473-81. Doi: 10.1172/JCI10842.
44. Wondmkun YT. Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes: Associations and Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Oct 9; 13:3611-3616. Doi: 10.2147/DMSO.S275898.
45. Buscemi C, Randazzo C, Barile AM, Bo S, Ponzo V, Caldarella R, Malavazos AE, Caruso R, Colombrita P, Lombardo M, Buscemi S. Factors associated with body weight gain and insulin-resistance: a longitudinal study. Nutr Diabetes. 2024 Apr 22; 14(1):21. Doi: 10.1038/s41387-024-00283-5.
46. Mith GI, Shankaran M, Yoshino M, Schweitzer GG, Chondronikola M, Beals JW, Okunade AL, Patterson BW, Nyangau E, Field T, Sirlin CB, Talukdar S, Hellerstein MK, Klein S. Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2020 Mar 2; 130(3):1453-1460. Doi: 10.1172/JCI134165.
47. Safaei M, Sundararajan EA, Driss M, Boulila W, Shapi’i A. A systematic literature review on obesity: Understanding the causes & consequences of obesity and reviewing various machine learning approaches used to predict obesity. Comput Biol Med. 2021 Sep; 136:104754. Doi: 10.1016/j. Compbiomed.2021.104754.
48. Gonzalo-Encabo P, Maldonado G, Valadés D, Ferragut C, Pérez-López A. The Role of Exercise Training on Low-Grade Systemic Inflammation in Adults with Overweight and Obesity: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2021 Dec 16; 18(24):13258. Doi: 10.3390/ijerph182413258.
49. Khanna D, Khanna S, Khanna P, Kahar P, Patel BM. Obesity: A Chronic Low-Grade Inflammation and Its Markers. Cureus. 2022 Feb 28; 14(2): e22711. Doi: 10.7759/cureus.22711.
50. Buyken AE, Goletzke J, Joslowski G, Felbick A, Cheng G, Herder C, Brand-Miller JC. Association between carbohydrate quality and inflammatory markers: systematic review of observational and interventional studies. Am J Clin Nutr. 2014 Apr; 99(4):813-33. Doi: 10.3945/ajcn.113.074252.
51. Papadaki A, Nolen-Doerr E, Mantzoros CS. The Effect of the Mediterranean Diet on Metabolic Health: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Trials in Adults. Nutrients. 2020 Oct 30; 12(11):3342. Doi: 10.3390/nu12113342.
52. Battista F, Ermolao A, van Baak MA, Beaulieu K, Blundell JE, Busetto L, Carraça EV, Encantado J, Dicker D, Farpour-Lambert N, Pramono A, Bellicha A, Oppert JM. Effect of exercise on cardiometabolic health of adults with overweight or obesity: Focus on blood pressure, insulin resistance, and intrahepatic fat-A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2021 Jul; 22 Suppl 4(Suppl 4): e13269. Doi: 10.1111/obr.13269.
53. Ciarambino T, Crispino P, Guarisco G, Giordano M. Gender Differences in Insulin Resistance: New Knowledge and Perspectives. Curr Issues Mol Biol. 2023 Sep 27; 45(10):7845-7861. Doi: 10.3390/cimb45100496.
54. Steiner BM, Berry DC. The Regulation of Adipose Tissue Health by Estrogens. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 May 26; 13:889923. Doi: 10.3389/fendo.2022.889923.
55. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 8. Obesity and Weight Management for the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes: Standards of Care in Diabetes–2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1): S145–S157.
56. Bays HE, Bindlish S, Clayton TL. Obesity, diabetes mellitus, and cardiometabolic risk: An Obesity Medicine Association (OMA) Clinical Practice Statement (CPS) 2023. Obes Pillars. 2023 Jan 27; 5:100056. Doi: 10.1016/j. Obpill.2023.100056.
57. Sinha, S.; Haque, M. Insulin Resistance Is Cheerfully Hitched with Hypertension. Life 2022, 12, 564. https://doi.org/10.3390/life12040564
58. Salvetti A, Brogi G, Di Legge V, Bernini GP. The inter-relationship between insulin resistance and hypertension. Drugs. 1993; 46 Suppl 2:149-59. Doi: 10.2165/00003495-199300462-00024.
59. Rader DJ. Effect of insulin resistance, dyslipidemia, and intra-abdominal adiposity on the development of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Am J Med. 2007 Mar; 120(3 Suppl 1): S12-8. Doi: 10.1016/j. Amjmed.2007.01.003.
60. Ormazabal, V., Nair, S., Elfeky, O. et al. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 17, 122 (2018). https://doi.org/10.1186/s12933-018-0762-4
61. Li M, Chi X, Wang Y, Setrerrahmane S, Xie W, Xu H. Trends in insulin resistance: insights into mechanisms and therapeutic strategy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 6; 7(1):216. Doi: 10.1038/s41392-022-01073-0. PMID: 35794109; PMCID: PMC9259665.