Sclerodermia juvenilă localizată (Morfeea)

Juvenile localized scleroderma

Scleroderma represents a rare disease affecting the skin and the connective tissue. It encompasses a series of pathophysiological changes, the main cause being a local inflammatory reaction with consequent excessive production of fibrin, resulting in an extensive fibrotic process and ultimately atrophy. It can easily be classified into 2 main cathegories such as localized scleroderma (juvenile localized scleroderma -JLS- due to the frequency in the pediatric population) and systemic scleroderma – much more present in the adult life. With the main subject of this article being juvenile localized scleroderma, it is necessary to further analyse and divide it into its 4 clinical forms which are: liniar, circumscribed, pansclerotic and mixed. The mean age of presentation is between 7-17 years and the most common form of JLS is the liniar one. Clinically, liniar scleroderma apprears as a fibrotic lesion following a liniar band , transverse if present on the trunk and longitudinal on the limbs, with a hyperemic border and an ivory center during the active phase, while during the inactive phase the lesion may be either hypo- or hyper-pigmented. Regarding the laboratory tests and paraclinical results, the hemoleukogram findings are non-specific and can show isolated eosinophilia with normal biochemical analysis. An useful approach which quantifies the severity of the illness is represented by dosing the autoantibodies which are antinuclear antibodies (ANA) in a high percentage of patients, followed by anti-histone antibodies (AHA) and anti-single-stranded DNA antibodies (ssDNAAb). Rheumatoid factor is frequently detected in generalized morphea, also correlating to the presence of arthritis. Differential diagnosis can be made with systemic scleroderma, lipodystrophy, scleromyxedema and post-radiation morphea. Directions of treatment are as follows: physiotherapy, lanolin-based emollients for single circumscribed lesions, methotrexate used in association with systemic glucocorticoids or as a bridge therapy during the first 2-3 months of therapy with methotrexate. There are also experimental therapies studied, such as biologic agents (tocilizumab, abatacept). Regarding the progression of the disease, there are several clinical assessments such as the score LoSCAT (Localized Scleroderma Cutaneous Assessmnet Tool), computerized scoring, infrared termography to detect the active lesions and high-frequency ultrasound. In conclusion, JLS is a multifaceted pathology with a high risk for disabling morbidity for the child. It is usually difficult to diagnose and there must be raised awareness between clinicians, in order to obtain a clear diagnosis and an adapted therapeutic approach.

Sclerodermia reuneşte un grup de boli cărora le aparţine ca trăsătură comună prezenţa unui proces inflamator, cu producerea unui mecanism de fibroză extinsă, aflându-se cu predilecţie la nivelul dermului şi al ţesutului subcutanat, uneori acompaniat şi de anomalii la nivel visceral. În clasificarea grosieră a patologiei se diferenţiază o entitate denumită sclerodermie localizată, cunoscută şi sub numele de morfee, cu o prevalenţă de peste 95% în populaţia pediatrică şi, o a doua entitate, cu implicare multisistemică: sclerodermie sistemică (de 6- 10 ori mai puţin întâlnită în populaţia pediatrică şi aparţinând în literatura clasică sindromului CREST- acronim pentru: Calcinoză, Sindrom Raynaud, Dismotilitate esofagiană, Sclerodactilie, Teleangiectazii).

Sclerodermia juvenilă localizată (morfeea), se separă în 3 entităţi majore:

1. Forma liniară- cea mai frecventă formă în populaţia pediatrică, unde leziunea fibrotică prezintă un traiect liniar, cu orientare predominant transversă atunci când localizarea este la nivelul trunchiului, sau longitudinală atunci când localizarea este la nivelul membrelor. În faza activă se observă o leziune cu un contur roşiatic, hiperemic, în timp ce centrul este decolorat. În faza inactivă leziunea poate fi hipopigmentată sau hiperpigmentată. Pacienţii pot dezvolta contracturi musculare la acest nivel. Leziunea localizată la nivelul feţei se denumeşte „en coupe de sabre”.
2. Forma circumscrisă – caracterizată printr-o zonă circumscrisă indurată, rotund- ovalară, de culoare asemănătoare fildeşului, delimitată de un contur violaceu.
3. Forma profundă (pansclerotică) – cea mai puţin comună formă, dar cea mai debilitantă, ce implică ţesutul adipos subcutanat.
4. Forma mixtă – o combinaţie între două sau mai multe dintre entităţile anterioare.

Etiologia sclerodermiei nu este cunoscută cu exactitate. Există însă un consens cu privire la mecanismul etiopatogenic, compus din suita: vasculopatie, mecanism autoimun, reacţie inflamatorie locală marcată cu predominanţa celulelor T helper de tip 1 si 17 si a IFN- gamma, urmată de stimularea exagerată a fibroblaştilor – rezultând în fibroză iar ulterior atrofie. Factorii declanşatori includ infecţiile, traumatismul local, posibilitatea existenţei unei reacţii grefă contra gazdă (împotriva unor celule materne persistente- microchimerism), lezarea celulelor endoteliale rezultând în creşterea expresiei moleculelor de adeziune. S-a demonstrat că moleculele de adeziune au capacitatea de a fixa trombocitele şi celulele inflamatorii, provocând manifestări precum Fenomenul Raynaud.

Diagnostic clinic:
Principala modalitate de diagnostic este constituită de examenul clinic, furnizând criteriile de clasificare inițiale. În ceea ce priveşte manifestările clinice, vârsta medie de prezentare a manifestărilor cutanate este între 7-17 ani. Manifestările extracutanate pot fi prezente la peste 20% din populaţia pediatrică, predominant în forma localizată.
Sclerodermia juvenilă localizată- forma liniară: apare sub formă de benzi sclerotice, cu precădere la nivelul membrelor (cu orientare longitudinală), mai rar la nivelul feţei şi la nivelul trunchiului (frecvent transversală).
Implicate în forma cu localizare la nivelul membrelor sunt şi manifestări de tipul: atrofie a ţesutului subcutanat, muşchilor, periostului şi ocazional şi a sinovialei, deformări în varus/ valgus, contracturi în flexie, deformări ale degetelor.
În forma cu localizare la nivelul feţei, supranumită şi „en coup de sabre”, care se prezintă iniţial printr-o etapă de inflamaţie acută, cu o leziune albă, indurată, înconjurată de un halou eritematos şi ulterior drept o leziune alb- sidefie, fermă, cu consistenţă ceroasă, delimitată de un contur violaceu. Leziunile sunt frecvent limitate la o hemi-faţă, asociindu-se cu alopecie localizată pe zona de traiect. Unele cazuri se pot complica cu anomalii vasculare în teritoriul cerebral, fiind descrise în literatură şi deficite vizuale, convulsii, paralizii faciale, distonii şi neuropatii.

Manifestările extracutanate sunt caracteristice majoritar formei liniare, fiind constituite de:

• patologie musculo- scheletală: artrită, tenosinovită, contracturi musculare, miozită şi atrofie musculară;
• patologie neurologică: cefalee, convulsii, encefalita Rasmussen, neuropatie periferică, simptome neuropsihiatrice. O evaluare prin IRM cerebral poate evidenţia modificări focale şi difuze, atrofie cerebrală, calcificări şi anomalii vasculare;
• alte boli autoimune;
• patologie gastro-intestinală: boală de reflux gastro-esofagian, disfagie;

Ulterior, o biopsie lezională, incluzând paniculul adipos subcutanat, poate fi utilă în confirmarea patologiei. Pacienții care prezinta sindrom Raynaud precum și autoanticorpi anti-nucleari (ANA) pot fi testaţi pentru Sclerodermia sistemică. Pacienţilor cu leziuni profunde le poate fi utilă o examinare prin IRM care să cuantifice severitatea leziunilor- îngroșarea fasciei musculare, tenosinovită sau sinovită, precum ultrasonografia poate fi utilă pentru monitorizarea leziunilor.

Investigaţii de laborator:
Diagnosticul sclerodermiei juvenile localizate nu este dependent de rezultatele paraclinice. Hemoleucograma poate decela eozinofilie izolată, biochimia și sumarul de urină fiind în general în limite normale. În practica curentă se pot efectua investigaţii mai țintite, care cuantifică severitatea bolii precum – dozarea autoanticorpilor – în principal pe cei de tip antinuclear (ANA)- fiind cei mai frecvent asociaţi cu această patologie (testaţi prin imunofluorescenţă indirectă), autoanticorpi anti-histone (AHA) şi anti-ADN-monocatenar. Se pot testa și autoanticorpii anti-centromer si anti-topoizomerază, având însă o corelație mai scăzută cu severitatea patologiei. În contrast, autoanticorpii anti-ADN dublu catenar sunt mult mai rar implicaţi în patologie. Factorul reumatoid (FR) este frecvent detectat în sclerodermia juvenilă localizată, forma generalizată, (morfeea generalizată), corelându-se și cu prezenţa artritei. În formele cu implicare musculară, dozarea creatin-fosfokinazei poate decela cantități crescute ale acestei enzime.

Diagnostic diferențial:
Este esențial de diferențiat morfeea de sclerodermia sistemică, datorită implicării multiorganice, precum și a prognosticului rezervat al celei din urmă. Leziunile pot avea aspecte clinice similare altor patologii precum lipodistrofia – boală congenitală caracterizată printr-o pierdere a țesutului subcutanat, scleromixedemul și morfeea post-iradiere.

Tratament:
Managementul terapeutic include măsuri nonfarmacologice precum fizioterapia, menită să ofere un prognostic favorabil privind mobilitatea și menținerea capacității funționale a regiunilor afectate de leziunile fibrotice. În ceea ce privește măsurile farmacologice, se poate determina o abordare terapeutică sugestivă gradului de afectare:

• Pentru leziunile ușoare – precum forma circumscrisă a morfeei – nu se recomandă terapie sistemică, fiind suficientă folosirea unor emolienți pe bază de lanolină, calcipotriol sau topice pe baza de glucocorticoizi cu concentrații scăzute.
• Pentru leziunile moderat-severe se recomandă folosirea metotrexatului, in doze de 0.6-1 mg/kgc/doză/ săptămână (maximum 25 mg/ săptămână), per os sau subcutanat, pentru cel puțin 24 de luni – înainte de scăderea progresivă a dozelor (literatura sugerând o eficacitate mai mare atunci când este prelungit mai mult de 2 ani). Poate fi asociat cu glucocorticoizi sistemici de tipul prednisonului – ca adjuvant în doze de 0,5-1 mg/kg/zi în primele 2-3 luni de la începerea metotrexatului, pentru o acțiune mai rapidă. Combinația este recunoscută a aduce ameliorări atunci când este folosită pentru 2-13 luni. Există și studii în cadrul unor terapii experimentale ce includ tocilizumabul (un anticorp monoclonal direcționat împotriva IL-6 – frecvent implicată în patofiziologia formei localizate a sclerodermiei), cu rezultate promițătoare în populația pediatrică pentru formele liniară și pansclerotică. De asemena, abatacept, o altă direcție terapeutică relevantă pentru utilizarea la populația pediatrică cu fome rezistente la tratamentele de primă linie, cu predilecție în formele liniare cu implicare musculo-scheletală, s-a evidențiat în limitarea gradului de fibroză dermală.

Evaluarea progresiei bolii
S-au constituit scoruri de evaluare a gradului de severitate precum LoSCAT, compus din LoSSI (Localized Scleroderma Severity Index) și LoSDI (Localized Scleroderma Damage Index), care divizează suprafața corpului în 18 regiuni anatomice și cunatifică elemente precum grosimea tegumantară, gradul de inflamație și extensia leziunilor folosind un interval de 0-3 puncte. Este obiectivată și experiența pacientului în raport cu boala printr-un scor de tipul PROMs (Patient-reported outcome measures), menit să surpindă răspunsul subiectiv la terapia inițiată.
Au fost explorate și strategii noninvazive de urmărire a gradului de progresie, printre care s-au evidențiat termografia în infraroșu, ultrasonografia, Doppler- flowmetria (ce măsoară microcirculația subcutanată, detectând cu acuratețe leziunile active), IRM-ul (indicat în leziunile de tip liniar cu localizare cefalică unde se suspectează o posibilă afectare neurologică).
Concluzionând, sclerodermia juvenilă localizată este o patologie rară, multifațetată, cu implicații atât funcționale cât și de ordin estetic, dificil de diagnosticat, ce necesită mobilizarea medicilor pediatrii, dermatologi cât și reumatologi în vederea obținerii unui diagnostic prompt și inițierea unei abordări terapeutice adaptate un prognostic promițător

Bibliografie

1. Nelson Textbook of Pediatrics. 21st ed., Philadelphia, Elsevier, 2020.
2. „Juvenile Localized Scleroderma: Is It a Benign Disease?” Revista Colombiana de Reumatología (English Edition), vol. 24, no. 3, July 2017, pp. 129–130, https://doi.org/10.1016/j.rcreue.2017.10.002.
3. Eugen Pascal Ciofu, and Carmen Ciofu. Esentialul in Pediatrie. Bucuresti, Amaltea, 2002.
4. Zulian, MD, Francesco . “Juvenile Localized Scleroderma.” Www.uptodate.com, 11 May 2021, www.uptodate.com/contents/juvenile-localized-scleroderma.