Screening-ul citomegalovirusului în sarcină – este un instrument util?

Screening for cytomegalovirus during pregnancy – is it useful?

Abstract: Cytomegalovirus infection (CMV) is the most common congenital form of infectious neurological impairment. There are two types of infections in pregnancy: primary infection and recurrent infection, or reinfection with another virus strain. At present the prenatal diagnosis of the CMV infection is based on maternal serology, the detection of the CMV DNA in the amniotic fluid and fetal blood, ultrasound and MRI examinations. CMV antibodies do not prevent recurrence of the infection, nor reinfection with different CMV strains, which occur relatively frequently. The presence of CMV-specific IgM does not help establish the time from the onset of the infection. There is no vaccine for the prevention of CMV infection. Therefore, screening for cytomegalovirus during pregnancy has not been proven useful.

Citomegalovirusul (CMV) este un herpesvirus ADN, care ca și alte virusuri herpetice, devine latent după infecția primară, dar se poate reactiva.
Infecția cu CMV este cea mai comună formă congenitală de handicap neurologic infecțios, cu o prevalență a infecției la naștere de 0,48-1,3% în ultimile decade (1,2,3). Majoritatea copiilor cu infecție congenitală cu CMV sunt asimptomatici, dar pot dezvolta pe termen lung morbiditate neurologică: hipoacuzie neurosenzorială, tulburări de vedere, deficite motorii și cognitive (4).
Infecția cu CMV poate avea loc pe multiple căi: contact apropiat în special cu copiii sub 3 ani, expunere sexuală, transfuzii și trasplate de organ. CMV poate fi cultivat din multiple surse fluide corporale: urină, salivă, sange, secreții nazofaringiene, lacrimi, secreții cervicale si vaginale, spermă și lapte de la san. Transmiterea prin picături respiratorii este improbabilă (5).
Probabilitatea de seroconversie depinde de factori sociali, comportamentali și de mediu. Aproximativ 2,3% dintre gravide vor suferi seroconversie în timpul sarciniia (6).
Clasificarea infecțiilor CMV în sarcină(4,5):

• Infecție primară în timpul sarcinii, dovedită prin seroconversie (de la negativ la pozitiv), dacă este posibil. Infecția primară este suspicionată când IgM și IgG sunt pozitive și IgG are aviditate scăzută
• Infecție non-primară în timpul sarcinii, la femei infectate înainte de sarcină, cu prezența anticorpilor înainte de concepție. Ca și alte herpesvirusuri și CMV devine latent după infecția inițială. Infecția non-primară, numită și infecție recurentă sau secundară, se poate datora reactivării unui virus latent sau reinfecției cu o nouă tulpină. Diagnosticul acestui tip de infecție este dificil. Nu se știe cât de multe femei au reactivare sau reinfecție în timpul sarcinii, nici cât de multe infecții congenitale există, care este frecvența și spectrul sechelelor acestei infecții.

La femeile cu seroconversie înainte de sarcină riscul infecției fetale există, dar este redus.

Transmiterea fetală
Transmiterea intrauterină a CMV poate apărea după infecții primare la 30-40% cazuri, față de 0,2-2% după infecții non-primare (4).
Viremia maternă duce la infectarea placentei (citotrofoblastul permite replicarea virală) și de aici transmiterea transplacentară la făt. Infecția postnatală poate apărea intrapartum prin expunerea fătului la secrețiile cervicale și vaginale, prin consumarea laptelui infectat, dar nu provoacă o boală severă la un nou-născut sănătos la termen (5).
Cel mai mare risc de transmitere fetală este în trimestrul III (66,2%). Deși riscul de transmitere fetală este scăzut la începutul sarcinii, riscul pentru boala simptomatică și riscul de sechele pe termen lung este mai crescut când infecția apare precoce în sarcină(7).
Anticorpii CMV nu previn reactivarea infecției și nici reinfecția cu tulpini diferite CMV, ceea ce este relativ frecvent. De aceea seropozitivitatea înainte de sarcină nu elimină riscul de infecție congenitală (5).
Primoinfecția cu CMV la gravide este deseori paucisimptomatică sau asimptomatică și poate trece neobservată în 90% cazuri. Când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice și seamănă cu tabloul mononucleozei infecțioase sau gripei. Rezultatele de laborator pot include limfocitoză și creșterea enzimelor hepatice (4). Reinfecția cu o tulpină diferită de CMV sau reactivarea virusului nu generează manifestări materne. Sarcina nu afectează în general severitatea bolii (5).
Majoritatea infecțiilor congenitale sunt asimptomatice în perioada neonatală. Noi-născuții simptomatici includ: mic pentru vârsta gestațională, microcefalie, ventriculomegalie, corioretinită, icter, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, peteșii.

Diagnosticul infecției cu CMV
In prezent diagnosticul prenatal al infecției cu CMV se bazează pe serologia maternă, pe detectarea ADN-ului CMV în LA și sângele fetal, pe ecografie și pe RMN (4).
Prezența IgM specifice CMV nu este de ajutor pentru a stabili perioada de la debutul infecției pentru că (5):

• IgM specifice apar și în infecțiile primare și în cele non-primare, deci nu sunt cu adevărat informative în privința seroconversiei
• IgM specifice sunt prezente doar la 75-90% dintre femeile cu infecție acută
• IgM pot rămâne pozitive pentru mai mult de un an de la infecția acută
• Rezultate fals pozitive pot apărea datorită reacțiilor încrucișate cu herpes simplex, virusul varicelo-zoster, virusul Epstein-Barr sau datorită reacțiilor încrucișate cu factorul reumatoid sau alte boli autoimune
• Pot reveni de la negativ la pozitiv la femeile cu reactivarea CMV sau la reinfecția cu o tulpină diferită
• Pot deveni pozitive ca răspuns la alte infecții virale, cum ar fi virusul Epstein-Barr

Este dificil să faci distincția între infecția primară, reactivare și reinfecție.
Determinarea avidității IgG este utilă în aprecierea riscului de transmitere in utero (8). O aviditate scăzută sugerează o infecție primară recentă (între 2-4 luni). Aviditatea crescută sugerează o infecție cu mai mul de 6 luni în trecut. Dar și determinarea avidității variază de la laborator la laborator (9).
Testele serologice nu pot diferenția diferitele tulpini de CMV.
Markeri ecografici (8,10,11): calcificări periventriculare, ventriculomegalie, microcefalie, intestine hiperecogene, întârziere de creștere intrauterină, ascită, hepatosplenomegalie, cisterna magna lărgită,hidrops fetal, oligoamnios sau polihidramnios, placenta îngroșată și mărită. Cele mai caracteristice sunt calcificările perventriculare.
O examinare ultrasonografică normală nu exclude posibilitatea unei infecții fetale cu rezultatul unui nou-născut simptomatic sau care va dezvolta morbiditate neurologică.
De asemenea, combinația unei ecografii normale cu PCR negativ din LA nu exclude complet posibilitatea infecției congenitale, pentru că sensibilitatea PCR nu este de 100%, iar transmiterea materno-fetală poate avea loc după amniocenteză (5).
RMN poate aduce informații suplimentare, mai ales la nivel de SNC. Intr-un review (12) s-au detectat anomalii neurologice la 6% din feții cu ecografie normală. Oricum nici RMN normal nu exclude posibilitatea pierderii postnatale a auzului.

Screening
In literatură se sugerează să nu fie supuse screeningului toate gravidele pentru infecția primară cu CMV. Se solicită serologie pentru CMV la femeile infectate HIV la prima vizită prenatală și se repetă serologia la cele negative care dezvoltă manifestări specifice CMV sau la cele care au anomalii fetale sugestive ecografic. De asemenea la femeile care au expunere cunoscută la CMV (la momentul expunerii se solicită serologia, iar dacă este negativă se repetă serologia câteva săptămâni mai târziu pentru a evalua seroconversia) (5).
Pentru că infecția CMV este de obicei asimptomatică și transmisibilă fătului s-a sugerat ca toate femeile la vârsta reproductivității să știe care este statutul lor CMV, dar nu există un consens (3,13).
ACOG (Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor) (5,14) și Societatea de Medicină Matern-Fetală (15) se pronunță împotriva screeningului de rutină pentru CMV din mai multe motive:

• Nu există vaccin care să prevină infecția CMV
• La femeile seropozitive este dificil de diferențiat între infecția primară și non-primară sau să se determine intervalul de timp scurs de la infecție, infecție care poate avea loc cu mai multe luni înainte de concepție
• Femeile seropozitive rămân cu risc de infecție fetală prin reactivarea unui virus latent sau reinfecția cu o tulpină diferită a CMV

Intr-un studiu din Japonia, screeningul universal al femeilor gravide folosind IgG-CMV și aviditatea IgG specifice, a identificat doar 3 din 10 copii cu infecție congenitală cu CMV. Cei 3 copii au fost născuți de mame cu inecție primară CMV. Ceilalți 7 infectați congental au fost născuți din mame cu infecție CMV non-primară (16).

• Nu există nici o dovadă că tratamentul antiviral la femeile cu infecție primară ar preveni sau ar reduce sechelele infecției fetale cu CMV
• Studii randomizate ale utilizării globulinei hiperimune pentru prevenirea infecției congenitale nu au arătat beneficii
• Deși infecția fetală poate fi detectată, nu există nici o modalitate de predicție privitor la făt, dacă va dezvolta sau nu sechele
• Screeningul de rutină poate conduce la intervenții inutile, chiar potențial dăunătoare

Pe de altă parte, cei care propun screeningul universal argumentează că gravidele care află că sunt seronegative CMV pot fi sfătuite și sunt mai motivate de a avea o mai bună igienă și a scădea astfel riscul infecției în sarcină, și aceasta mai ales la femeile cu risc de infecție (17,18). Totuși informația nu pare să aibă un impact semnificativ la femeile care nu sunt gravide, chiar și la cele care încearcă să conceapă (5).
Screeningul serologic repetat în timpul sarcinii pentru a detecta seroconversia nu este efectuat de obicei pentru că costă, este dovedită lipsa eficienței tratamentului și pentru că serologia pozitivă nu este capabilă să prezică rezultatele fetale pe termen lung (3,5).
Screeningul copiilor pentru CMV este inutil pentru că virusul este frecvent descoperit la mulți copii și adulți sănătoși.

Cine ar trebui testat ^(3,5)

1. Femeile gravide se indică a fi testate pentru CMV ca parte a unei evaluări diagnostice a unei boli asemănătoare mononucleozei infecțioase sau gripei, în special când testele pentr acestea sunt negative. Sau ca parte a evaluării diagnostice a gravidelor cu manifestări de hepatită, atunci când serologiile sunt negative pentru hepatita A, B sau C
2. Când o anomalie fetală sugestivă pentru infecție cu CMV este depistată la ecografie

In viitor va fi necesar să se dezvolte teste mai sensibile pentru a identifica în mod specific transmiterea verticală în infecțiile non-primare, noi biomarkeri materni neinvazivi capabili să evalueze transmiterea precoce a infecției congenitale, ca și biomarkeri care să prezică severitatea anomaliilor fetale(4).
Screening-ul CMV în sarcină se dovedește astfel a nu fi un instrument deosebit de util.

Bibliografie

1. Davis NL, King CC, Kourtis AP. Cytomegalovirus infection in pregnancy. Birth Defects Res 2017; 109:336
2. Fowler KB, Ross SA, Shimamura M, et al. Racial and Ethnic Differences in the Prevalence of Congenital Cytomegalovirus Infection. J Pediatr 2018; 200:196
3. Walker SP, Palma-Dias R, Wood EM, et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen, or not to screen. BMC Pregnancy and Childbirth 2013: 13: 96 https://doi.org/10.1186/1471-2393-13-96
4. Saldan A, Forner G, Mengoli C et al. Testing for Cytomegalovirus in Pregnancy. J. Clin. Microbiol. 2017 55(3): 693-702
5. Sheffield JS, Boppana SB. Cytomegalovirus in Pregnancy. UpToDate Mar 2022
6. Hyde TB, Schmid DS, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol 2010; 20:311
7. Chatzakis C, Ville Y, Makrydimas G, et al. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences. Am J Obstet Gynecol 2020; 223:870
8. Ornoy A, Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol 2006; 21:399
9. Enders G, Daiminger A, Bäder U, et al. The value of CMV IgG avidity and immunoblot for timing the onset of primary CMV infection in pregnancy. J Clin Virol 2013; 56:102
10. Azam AZ, Vial Y, Fawer CL, et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 2001; 97:443
11. Malinger G, Lev D, Zahalka N, et al. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. AJNR Am J Neuroradiol 2003; 24:28
12. Buca D, Di Mascio D, Rizzo G, et al. Outcome of fetuses with congenital cytomegalovirus infection and normal ultrasound at diagnosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2021; 57:551
13. Cahill AG, Odibo AO, Stamilio DM, Macones GA. Screening and treating for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: where do we stand? A decision-analytic and economic analysis. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:466.e1
14. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy. Obstet Gynecol 2015; 125:1510. Reaffirmed 2019
15. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Hughes BL, Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:B5
16. Tanimura K, Tairaku S, Morioka I, et al. Universal Screening With Use of Immunoglobulin G Avidity for Congenital Cytomegalovirus Infection. Clin Infect Dis 2017; 65:1652
17. Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital. J Clin Virol 2009; 46 Suppl 4:S49
18. Adler SP, Finney JW, Manganello AM, Best AM. Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus by changing behaviors: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 1996; 15:240
19. Leruez-Ville M, Ghout I, Bussieres L, et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol 2016; 215:462.e1
20. Hughes BL, Clifton RG, Rouse DJ, et al. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. N Engl J Med 2021; 385:436