Screening-ul HPV primar al cancerului de col în România – mai necesar ca oricând

HPV primary screening of cervical cancer in Romania- more necessary than never

Abstract; Cervical cancer is the fourth most common neoplasia among women in the world, with higher incidence and mortality rates in low-income countries. The leading cause of cervical cancer is persitent human papillomavirus (HPV) infection and the progression to invasive lesions can last for 10 to 20 years. Taken this into account, primary prevention by vaccinating feminine population against HPV infection (before starting sexual life) and the replacement of cervical citology as primary screening investigation with HPV DNA testing gains more and more popularity. The corner stone in trying to decrease the incidence and mortality rates of cervical cancer is the development of national screening programs and World Health Organization raises awareness of the urgent need of implementing population’ screening with the purpose of reducing cervical cancer mortality world wide by 30% by 2030. Romania has the highest mortality rate caused by cervical cancer in Europe, consequently the need for a national screening promgrame is fundamental.

Introducere
Cancerul colului uterin reprezintă în continuare o problemă de sănătate publică mondială, fiind una dintre principalele afecțiuni responsabile de decesul prematur în rândul femeilor, ocupând locul 4 printre neoplaziile ce afectează pacientele de sex feminin [1,2]. Global, statisticile au arătat o incidență de peste 600.000 de cazuri și peste 340.000 de decese în anul 2020; aproximativ 90% dintre acestea întâlnindu-se în țările subdezvoltate sau în curs de dezvoltare [2,3].
În România, cancerul cervical afectează anual peste 4000 de femei, ocupând astfel locul 1 în Europa, iar rata mortalității depășește de 4 ori media europeană [4].
În peste 95% din cazuri neoplasmul colului uterin este cauzat de infecția persistentă cu virusul HPV. Tulpinile 16 și 18 sunt responsabile de aproximativ 70% din cazuri [2,3]. Evoluția infecției cu virusul papilloma uman poate fi către eliminarea agentului patogen de organismul imunocompetent sau, în cazul infecțiilor persistente, către leziuni preinvazive și ulterior către leziuni invazive, proces care poate dura între 10 și 20 ani [2]. În prezent, cancerul cervical este o patologie ce poate fi prevenită prin identificarea și tratarea în timp util a leziunilor preinvazive [5].
În 2020, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a elaborat o strategie globală de eliminare a cancerului de col uterin din lista problemelor de sănătate publică printr-o serie de măsuri ce trebuie adoptate la nivel mondial până în 2030, cu scopul comun de a minimiza incidența cancerului cervical sub 4 la 100.000. Măsurile stabilite duc la obținerea următoarelor deziderate: vaccinarea a până la 90% din fetele cu vârsta sub 15 ani, efectuarea testelor de screening pe aproximativ 70% dintre femei de 2 ori în intervalul de vârstă 35-45 ani și tratarea a peste 90% din femeile depistate în urma screeningului cu leziuni preinvazive. Toate aceste măsuri vor duce de asemenea și la o scădere cu 30% a mortalitații cauzate de cancerul colului uterin [2].
Este de la sine înțeles că Romania are nevoie numaidecât de implementarea unui program național de screening al cancerului de col uterin și de elaborarea unei strategii riguroase în ceea ce privește măsurile de prevenție primară, secundară și terțiară. Prevenția primară se referă la vaccinarea populației de sex feminin și educarea populației cu privire la factorii de risc și comportamentul sexual la risc; prevenția secundară include testele de screening ale leziunilor precanceroase și măsurile terapeutice aplicate în aceste cazuri; prevenția terțiară se referă la tratarea cancerelor invazive în stadii incipiente, scăzând astfel mortalitatea și crescând supraviețuirea și calitatea vietii [2].

Citologia cervicală – de actualitate?
De-a lungul ultimelor decenii, identificarea leziunilor precanceroase de la nivelul colului uterin a fost și este posibilă prin efectuarea examenului citologic cervico-vaginal sau testul Babeș-Papanicolau. Ulterior, testul Babeș-Papanicolau convențional a fost înlocuit de cel în mediu lichid, care presupune introducerea probei după prelevare într-un mediu special. Avantajele citologiei în mediu lichid sunt, printre altele: permite analiza doar a celulelor epiteliale, eliminând celulele inflamatorii, hematice sau reziduurile, facilitând astfel interpretarea rezultatelor de către anatomopatologi, precum și scăderea numărului probelor considerate nesatisfăcătoare de către testul convențional [5].
Luând în considerare faptul că infecția HPV este principala cauză a apariției cancerului cervical, înlocuirea examenului citologic cu genotiparea HPV pentru screeningul leziunilor precursoare neoplaziei este salutară [6]. Mai mult decât atât, introducerea vaccinării în populația feminină face parte, de asemenea, din strategia de prevenție adoptată deja de aproximativ 85 de state [6,7]. Studiile arată o sensibilitate mai mare și o valoare predictivă negativă mai mare a genotipării HPV față de citologia convențională, fiind cu până la 60-70% mai eficient în depistarea leziunilor preinvazive în rândul femeilor cu vârste de peste 30 ani [5,7]. De asemenea, un alt aspect care pledează în favoarea testării ADN-ului HPV este tehnica interpretării rezultatului: aceste teste sunt prelucrate și interpretate într-o manieră automată, excluzând astfel subiectivismul factorului uman (anatomopatologul) [8].
În ceea ce privește cost-eficiența, deși costurile genotipării le depașesc pe cele ale examenelor citologice, detecția tulpinilor HPV compensează prin eficacitate și prin creșterea intervalului de timp dintre testări – 5 ani versus 3 ani în cazul screeningului prin examen Papanicolau [5,9].
După cum am menționat anterior, testarea ADN-ului HPV este o investigație cu sensibilitate mare, însă prezintă specificitate redusă, cu precădere în cazul pacientelor tinere [5]. Așadar, sunt necesare investigații suplimentare în vederea selectării eficiente a pacientelor care vor beneficia de intervenții ulterioare. Astfel, pacientele care prezintă un test HPV pozitiv pentru una dintre tulpini, va efectua și examen citologic cervico-vaginal înainte de a fi direcționată către un serviciu de colposcopie. Acest triaj este necesar pentru a evita colposcopiile nejustificate, precum și intervențiile chirurgicale la nivelul colului uterin în cazul unor infecții pasagere cu tulpini HPV [5]. Între anii 2014-2018 Turcia a demarat un program de screening al leziunilor precursoare cancerului de col uterin la care au participat peste 4 milioane de femei cu vârste cuprinse între 30 și 65 ani [10]. În cadrul acestui program s-au recoltat la o singură vizită atât probe pentru determinarea ADN-ului HPV, cât și probe pentru citologie cervico-vaginală, aceasta din urmă putând fi analizată în cazul triajului pacientelor pozitive pentru tulpini HPV. Pacientele testate pozitiv pentru HPV 16/18 sau cele testate pozitiv pentru oricare dintre tulpinile HPV, dar care prezentau și anomalii ale examenului citologic erau direcționate către colposcopie [7,8,10]. După analiza rezultatelor, autorii studiului au constatat fezabilitatea testării HPV în screeningul leziunilor precanceroase, în special în țările în curs de dezvoltare [8].

Discuții
Screeningul pentru prevenirea bolilor neoplazice, în special a cancerului de col uterin, are o importanță vitală. Marea Britanie a implementat programul național de screening din 1988, având ca rezultat scăderea incidenței cancerului cervical cu 24%, precum și scăderea mortalității de la 8/100.000 la 3/100.000 [5]. De asemenea, Finlanda beneficiază de program de screening încă din anii `60, obținând o scădere a incidenței și a mortalității din cauza cancerului cervical cu aproximativ 80%, ajungând la o rată a mortalității de 1/100.000 [5].
Arbyn și colaboratorii au publicat în 2019 un articol în care au analizat incidența și rata mortalității din cauza neoplasmului cervical la nivel global. Aceștia au observat o incidență semnificativ mai crescută în tările subdezvoltate sau în curs de dezvoltare din cauza lipsei unor programe de screening [6].
Mai multe studii și meta-analize au arătat eficacitatea și superioritatea testării HPV în screeningul primar al leziunilor precanceroase comparativ cu examenul citologic, astfel că mai multe state precum SUA, Australia, Noua Zeelandă, Turcia și câteva țări din Europa de Vest au adoptat deja aceste măsuri în programele de screening [6]. Un alt avantaj major al testării HPV este reprezentat de oportunitatea de autorecoltare, mai exact pacientele au posibilitatea de a-și recolta ele însele proba, fapt ce încurajează participarea în programele de screening a femeilor care ar fi evitat acest lucru din cauza timidității [6].

Concluzii
În prezent, cancerul de col uterin reprezintă în continuare una dintre cauzele principale de mortalitate și morbiditate la nivel global. Una dintre prioritățile actuale ale OMS reprezintă eliminarea cancerului cervical din lista problemelor de sănătate publică la nivel global, prin implementarea unor programe de screening eficiente prin care să se obțină participarea a cel putin 70% din populația feminină, acoperirea prin vaccinare a cel puțin 90% dintre femei și tratarea a peste 90% dintre pacientele depistate cu leziuni precanceroase în urma acestui screening. Toate aceste măsuri având drept scop comun scăderea mortalității prin cancer cervical cu până la 30% până în anul 2030 [2,6].
Ghidurile Europene pentru controlul calității screeningului cancerului cervical publicate în 2008 prezintă principiile pe baza cărora trebuie implementat un astfel de program, și anume: definirea populației țintă (femei cu vârsta cuprinsă între 25 și 65 ani) și a intervalului dintre testari (3-5 ani în cazului utilizării citologiei cervico-vaginale, respectiv 5-7 ani în cazul genotipării HPV); elaborarea unui registru național și stabilirea măsurilor de recrutare a pacientelor; stabilirea și definirea investigației utilizate; existența centrelor specializate de prelucrare a testelor; definirea algoritmilor de management, evaluare și urmărire a impactului programului de screening [5].
În urma efectuării multiplelor studii și meta-analize care au demonstrat superioritatea utilizării genotipării HPV, mai multe țări au adoptat deja testarea HPV ca metodă de screening a leziunilor precursoare cancerului de col. De asemenea, vaccinarea populației feminine câstigă tot mai mult teren în programele de prevenție primară a acestei afecțiuni.
România nu dispune în prezent de un program de screening al cancerului de col, iar necesitatea acestuia este primordială. În acest sens este esențială organizarea și adoptarea măsurilor de preventie primară (educarea și conștientizarea populației cu privire importanța participării la programele de screening, precum și dezvoltarea proiectului de vaccinare), construirea infrastructurii necesare și nu în ultimul rând facilitarea pașilor și sprijinirea pacientelor în vederea participării la programul de screening astfel încât toată populația feminină să poată beneficia de aceste măsuri.

Bibliografie:

1. www.wcrf.org/cancer-trends/cervical-cancer-statistics/
2. www.who.int/publications/i/item/9789290228875
3. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer
   www.edumedical.ro/10704-
4. /#:~:text=Romania%20se%20situeaza%20pe%20primul%20loc%20in%20Europa,de%20la%20Institutul%20National%20de%20Sanatate%20Publica%20%28INSP%29.
5. Kyrgiou M, Arbyn M, Bergeron C, Bosch FX, Dillner J, Jit M, Kim J, Poljak M, Nieminen P, Sasieni P, Kesic V, Cuzick J, Gultekin M. Cervical screening: ESGO-EFC position paper of the European Society of Gynaecologic Oncology (ESGO) and the European Federation of Colposcopy (EFC). Br J Cancer. 2020 Aug;123(4):510-517. doi: 10.1038/s41416-020-0920-9
6. Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, de Sanjosé S, Saraiya M, Ferlay J, Bray F. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020 Feb;8(2):e191-e203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6
7. Gultekin M, Karaca MZ, Kucukyildiz I, Dundar S, Keskinkilic B, Turkyilmaz M. Mega Hpv laboratories for cervical cancer control: Challenges and recommendations from a case study of Turkey. Papillomavirus Res. 2019 Jun;7:118-122. doi: 10.1016/j.pvr.2019.03.002
8. Gultekin M, Zayifoglu Karaca M, Kucukyildiz I, Dundar S, Boztas G, Semra Turan H, Hacikamiloglu E, Murtuza K, Keskinkilic B, Sencan I. Initial results of population based cervical cancer screening program using HPV testing in one million Turkish women. Int J Cancer. 2018 May 1;142(9):1952-1958. doi: 10.1002/ijc.31212
9. www.who.int/news/item/06-07-2021-new-recommendations-for-screening-and-treatment-to-prevent-cervical-cancer#:~:text=WHO%E2%80%99s%20global%20strategy%20for%20cervical%20cancer%20elimination%20%E2%80%93,of%20those%20needing%20it%20to%20receive%20appropriate%20treatment.
10. Gultekin M, Dundar S, Keskinkilic B, Turkyilmaz M, Ozgul N, Yuce K, Kara F. How to triage HPV positive cases: Results of four million females. Gynecol Oncol. 2020 Jul;158(1):105-111. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.04.698