Sindromul carcinoid – diagnostic și implicații terapeutice

Sindromul carcinoid este terminologia aplicată, în prezent, unei constelații de simptome mediate de o varietate de factori umorali, elaborate de anumite tumori neuroendocrine (NET) bine diferențiate, cu impact asupra calității vieții pacientului și asupra prognosticului. Contribuția relativă a oricărei substanțe secretate în declanșarea, în special a simptomelor și complicațiilor sindromului carcinoid, rămân destul de neclare. Este binecunoscut însă că printre numeroasele substanțe implicate în dezvoltarea sindromului carcinoid, serotonina și metaboliții din calea serotoninergică joacă un rol major. Aproximativ 10-40% dintre pacienții cu NET bine diferențiate asociază sindrom carcinoid. Între 20-70% dintre pacienții cu sindrom carcinoid dezvoltă boală carcinoidă cardiacă, prevalența globală a acesteia fiind incertă, pe fondul lipsei screeningului prin ecocardiografie transtoracică. Aceasta este asociată cu un prognostic rezervat, mortalitatea pacienților cu NET și boală carcinoidă cardiacă fiind mai crescută (40%) spre deosebire de cei fără afectare cardiacă (25%). Serotonina are un rol important în dezvoltarea și progresia fibrozei din boala carcinoidă cardiacă (dar și a fibrozei mesenterice și peritoneale), prin stimularea creșterii fibroblastelor și a fibrogenezei.

Sindromul carcinoid a fost descris pentru prima dată în 1954 de Thorson, ca fiind o afecțiune caracterizată prin afectare valvulară a cordului drept, simptome vasomotorii periferice, bronhoconstricție și „un tip neobișnuit de cianoză”. Aceste simptome, asociate cu diaree, scădere ponderală, hipersudorație și leziuni cutanate asemănătoare cu pelagra, rămân principalele caracteristici clinice ale sindromului carcinoid clasic (tabel 1). Substanțele care determină simptomatologia asociată sindromului carcinoid sunt majoritar amine (serotonina, 5-hidroxitriptofanul, noeadrenalina, dopamina, histamina), dar și polipeptide (kalikreina, polipeptidul pancreatic, bradikinina, motilina, somatostatinul, insulina, glucagonul, proteina S-100, peptidul vasoactiv intestinal, neuropeptidul K, neurotensina, substanta P, neurokinine, cromogranina A, hormonul de creștere, hormonul adrenocorticotrop, endorfine) și prostaglandine.
Pacienții pot manifesta un sindrom carcinoid complet sau pot prezenta doar unele dintre caracteristicile acestuia. Manifestările și severitatea acestora depind de localizarea tumorii primare, de masa tumorală și de extensia și localizarea metastazelor, sindromul carcinoid fiind, de obicei, asociat cu NET localizate la nivelul intestinului subțire (midgut), mai ales cele cu determinări secundare hepatice (figura 1). Sindromul carcinoid apare atunci când aminele și peptidele biologic active intră în circulația sistemică, șuntând primul pasaj hepatic. În mod normal, ficatul inactivează acești produși bioactivi. Cu toate acestea, în cazul existenței metastazelor hepatice, acestea sunt eliberate direct în circulație sau scapă de inactivarea hepatică din cauza afectării funcției hepatice. Tumorile neuroendocrine ovariene, bronșice sau metastazele retroperitoneale ale tumorilor neuroendocrine de intestin subțire sunt asociate cu sindrom carcinoid în absența determinărilor secundare hepatice, aminele biogene fiind eliberate direct în circulația sistemică prin vena cavă internă sau vena renală.
Criza carcinoidă reprezintă o exacerbare cu potențial fatal a sindromului carcinoid, pe fondul eliberării unei cantități mari de amine în circulație. Se manifestă prin hipotensiune arterială, aritmii, tahicardie, flush și bronchospasm și poate fi fatală. Poate debuta spontan sau în urma unor proceduri, precum anestezia, intervenția chirurgicală sau terapii radiologice intervenționale. Deși în cazul acestor proceduri invazive se utilizează profilactic analogi de somatostatin cu durată scurtă de acțiune, unii pacienți continuă să aibă simptome.
Managementul sindromului carcinoid presupune inhibiția directă a secreției hormonale și controlul volumului tumoral. Se recomandă utilizarea analogilor de somatostatin (Octreotid sau Lanreotid), aproximativ 80% dintre NET bine diferențiate exprimând receptori de somatostatin pe suprafața celulelor tumorale. Analogii de somatostatin reprezintă standardul terapeutic la pacienții cu sindrom carcinoid, cu o eficacitate excelentă. Cu toate acestea, o dată cu progresia bolii, pacienții pot deveni refractari la dozele standard. Agenții terapeutici care pot bloca calea sintezei serotoninei acționează prin inhibiția triptofan-hidroxilazei tip 1, izoforma exprimată în celulele enterocromafine din tractul gastro-intestinal sau prin modularea receptorilor serotoninegici.

Telotristatul, un inhibitor de triptofanhidroxilază, reprezintă un agent terapeutic nou în tratamentul pacienților cu sindrom carcinoid. Pentru controlul volumului tumoral, după intervenția chirurgicală (în cazurile în care aceasta este posibilă), se poate opta pentru chimioterapie, terapie țintită cu radionuclizi (PRRT), interferon, inhibitori de tirozin-kinază sau terapii țintite pentru metastazele hepatice, precum ablația cu radiofrecvență, crioablația sau chemo/radioembolizarea. Deși există diverși agenți terapeutici, în multe cazuri pot apărea toleranță scăzută sau rezistența la terapie.
În ceea ce privește fibroza asociată sindromului carcinoid, principalii factori implicați sunt factorul de creștere al fibroblastelor (FGF2), factorul de creștere al trombocitelor (PDGF) și factorul de creștere al țesutului conjunctiv (CTGF). Astfel, identificarea unor agenți terapeutici care să țintească aceste căi poate fi utilă în controlul simptomatologiei și al complicațiilor sindromului carcinoid. Inhibitorii de angiogeneză, inhibitorii de tirozin-kinază și inhibitorii factorului de creștere al fibroblastelor sunt studiați pentru a fi utilizați la pacienții cu NET, cu evaluarea efectelor acestora asupra micromediului tumoral și asupra secreției factorilor de creștere. De asemenea, inhibitorii de m-TOR (everolimus) scad expresia receptorilor serotoninergici de la nivelul celulelor valvulare cardiace, putând fi utilizați la pacienții cu boală carcinoidă cardiacă.
Având în vedere complexitatea originii, a diagnosticului și a managementului pacienților cu sindrom carcinoid, este necesară o abordare multidisciplinară a acestor cazuri și, de asemenea, studierea factorilor de prognostic și predictivi ai tratamentelor actuale, în vederea unor date epidemiologice care să evalueze impactul real al sindromului carcinoid.

Bibliografie:

1. Rubin de Celis Ferrari AC, Glasberg J, Riechelmann RP. Carcinoid syndrome: update on the pathophysiology and treatment. Clinics (Sao Paulo). 2018 Aug 20; 73(suppl 1):e490s. doi: 10.6061/clinics/2018/e490s. PMID: 30133565; PMCID: PMC6096975.
2. Vitale G, Carra S, Alessi Y, Campolo F, Pandozzi C, Zanata I, Colao A, Faggiano A, On Behalf Of The Nike Group. Carcinoid Syndrome: Preclinical Models and Future Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2023 Feb 10; 24(4):3610. doi: 10.3390/ijms24043610. PMID: 36835022; PMCID: PMC9961914.
3. Fanciulli G, Ruggeri RM, Grossrubatscher E, Calzo FL, Wood TD, Faggiano A, Isidori A, Colao A; NIKE. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: Clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec; 21(4):599-612. doi: 10.1007/s11154-020-09547-8. PMID: 32152781.
4. Subash N, Papali MM, Bahadur KP, Avanthika C, Jhaveri S, Thannir S, Joshi M, Valisekka SS. Recent Advances in the Diagnosis and Management of Carcinoid Syndrome. Dis Mon. 2022 Jul; 68(7):101304. doi: 10.1016/j.disamonth.2021.101304. Epub 2021 Dec 28. PMID: 34972546.
5. Grozinsky-Glasberg S, Grossman AB, Gross DJ. Carcinoid Heart Disease: From Pathophysiology to Treatment-’Something in the Way It Moves’. Neuroendocrinology. 2015; 101(4):263-73. doi: 10.1159/000381930. Epub 2015 Apr 9. PMID: 25871411.
6. Macfie R, McCully BH, Ratzlaff AN, Lim J, Song HK, Dewey EN, Pommier SJ, Bhamidipati CM, Pommier RF. The prevalence, operations, and outcomes of carcinoid heart disease. Am J Surg. 2022 Aug; 224(2):665-669. doi: 10.1016/j.amjsurg.2022.03.054. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35382934.
7. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer. 2015 Feb 15; 121(4):589-97. doi: 10.1002/cncr.29099. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25312765.
8. Koumarianou A, Daskalakis K, Tsoli M, Kaltsas G, Pavel M. Efficacy, safety and unmet needs of evolving medical treatments for carcinoid syndrome. J Neuroendocrinol. 2022 Jul; 34(7):e13174. doi: 10.1111/jne.13174. Epub 2022 Jul 6. PMID: 35794780.