Sindromul de apnee în somn și riscul cardiovascular

Sindromul de apnee în somn tip obstructiv (SASO) este o condiție frecventă, manifestată prin pauze respiratorii repetitive în somn, cu consecințe grave asupra stării de sănătate. Riscul cardiovascular este unul din cele mai grave consecințe ale bolii, mediat prin hipoxemie intermitentă, fragmentarea somnului cu status adrenergic crescut, disfuncție endotelială, status proinflamator și procoagulant. Recunoașterea și tratamentul SASO pot reduce aceste riscuri.

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a common condition manifested by repeated breathing pauses during sleep, with severe medical consequences. The cardiovascular risk is one of the more severe complications and it is mediated by intermittent hypoxemia, sleep fragmentation and hyperadrenergic status, endothelial dysfunction, proinflammatory and procoagulant status. Recognition and treatment for OSAS may lower these risks.

Introducere:
Sindromul de apnee în somn tip obstructiv (SASO) se definește prin pauze respiratorii în somn, cu durata de peste 10 secunde, datorită colapsului căilor aeriene superioare, situație care dezorganizează arhitectura somnului, produce hipoxemie nocturnă și consecințe psiho-sociale și medicale, cele mai grave fiind cele cardio-vasculare. SASO este o condiție frecventă în populația generală (2-4%), iar tratamentul standard este folosirea în somn a terapiei cu presiune pozitivă continuă (CPAP) (1-2).
Multiple studii epidemiologice au raportat că SASO se asociază cu un risc cardiovascular crescut, cele mai multe dovezi existând pentru hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă și accidentele vasculare cerebrale (1-5).
Un studiu amplu pe 6641 de subiecți (Sleep Heart Health Study) raportează că tulburările de ventilație în somn se asociază cu insuficiența cardiac (odds ratio – OR 2.38), accident vascular cerebral (OR 1.58) și boală coronariană (OR 1.27) (2).

a. Mecanisme:
Pacienții cu SASO prezintă hipoxemie intermitentă alternând cu reoxigenare (ceea ce generează radicali liberi de oxigen), stimulare simpatică și parasimpatică alternativă repetată, un tonus simpatic bazal crescut, creșteri tensionale bruște la sfârșitul fiecărei apnea (cuantificabile prin monitorizare invazivă intraarteriolară) (6-9). Acești pacienți au cu mare probabilitate tulburări metabolice, multiple studii aducând argument pentru dezechilibrele neuroumorale, inflamație, hipercoagulabilitate și tulburări metabolice în SASO (10, 11).

Activarea simpatică
Pauza respiratorie propriu-zisă stimulează vagul prin apneea cu glota închisă (manevra Muller). Hipoxemia și hipercapnia datorate apneei stimulează chemoreceptorii și cresc tonusul simpatic. Această stimulare simpatică poate fi cuantificată în timp real prin metode electrogiziologice (microneurografie surală). Tonusul simpatic crescut nocturn rămâne ridicat și diurn (nivel crescut de catecolamine plasmatice și urinare). Acest tonus simpatic crescut provoacă vasoconstricție și creșterea necesarului miocardic de oxigen. Ciclurile de desaturare-reoxigenare eliberează radicali liberi de oxigen, și cresc nivelele citokinelor proinflamatorii (12, 13).

Disfuncția endotelială
Kato raportează că există o afectare selectivă a funcției endoteliale a vaselor de rezistență și nu a celor de conductanță la pacienți cu SASO fără comorbidități, comparativ cu obezi fără SASO (14). Biosinteza de oxid nitric (NO) din arginină de către endoteliu este un proces dependent de oxigen, de aceea hipoxemia ar putea afecta direct acest mecanism de protecție endotelială (15, 16). Expresia NO sintetazei este mai scăzută la pacienții cu apnee în somn decât la subiecții normali, în timp ce markerii de inflamație și stress endotelial au valori mai crescute (17).

b. Patologia cardiovasculară și SASO
b1. Hipertensiunea arterială (HTA)
Prevalența SASO la hipertensivi: Aproximativ 50% din pacienții hipertensivi și 83% din cei cu hipertensiune rezistentă la tratament au SASO (18, 19).
În studiul Wisconsin (Wisconsin Sleep Cohort Study), o asociere tip doză-răspuns a fost evidențiată între tulburările de ventilație în somn și hipertensiune, independent de vârstă, sex, masă corporală și tipul de tratament urmat. Mai mult, riscul de a dezvolta HTA în 4 ani de urmărire a fost de 2.77 (OR) pentru IAH peste 15, 1.97 pentru IAH 5-15 și 1,4 pentru IAH sub 5. Acest studiu demonstrează că SASO este un factor de risc independent pentru HTA secundară, pentru HTA rezistentă la tratament și pentru a dezvolta HTA ulterioară (3).
În Sleep Heart Health Study, o asociere strânsă între tulburările de ventilație în somn și HTA s-a demonstrat la subiecții sub 65 ani (2).
Aspecte terapeutice: Tratamentul eficient al SASO cu CPAP atenuează hiperactivitatea simpatică din timpul somnului și cea diurnă (6). O metaanaliză a 16 trialuri randomizate a relevat o scădere medie a presiunii arteriale sistolice de 2.46 mmHg, a celei diastolice de 1.83 și a celei medii de 2.22 sub CPAP comparativ cu pacienții cu SASO netratat (20). O altă metaanaliză a 12 studii radomizate care au evaluat prin monitorizare ambulatorie 24 h tensiunea arterială (ABPM) a relevat scăderi manometrice și mai importante (21). Aceste dovezi sugerează că tratarea corectă a acestei cauze de HTA secundară se poate solda cu efecte favorabile din punct de vedere al valorilor tensionale.

b2. Insuficiența cardiacă
Prevalența SASO la pacienții cu insuficiență cardiacă:
Deși caracteristică pentru insuficiența cardiacă este prezența apneei centrale în somn, există o prevalență crescută a SASO la paciențiii cu ionsuficiență cardiacă. Prevalența SASO la pacienții cu insuficiență cardiacă este estimată a fi întrte 11 și 37%, comparativ cu 4% în populația generală (22, 23).

Fiziopatologie:
Negativarea presiunii intratoracice cu creșterea presarcinii și hipoxemia cauzatoare de hipertensiune pulmonară duc la bombarea septului interventricular către ventricului stâng și scăderea performanței acestuia. De asemenea, creșterea tonusului arteriolar și cardiopatia preexistentă favorizată de constelația de factori de risc asociați SASO se adaugă la mecanismele de decompensare biventriculară (24-28).

Efectul CPAP asupra insuficienței cardiace:
Deși s-a testa pacingul ventricular la pacienții care asociază SASO și insuficiență cardiacă, opțiunea terapeutică primordială rămâne CPAP. Un trial randomizat la 24 pacienți cu acesată asociere comorbidă, s-a raportat că la o lună de la inițierea CPAP s-a îmbunătățit fracția de ejecție și s-a constatat o ameliorare a presiunii telediastolice a ventriculului stâng (29).
Un alt studiu pe 88 pacienți cu SASO modetat-sever și insuficiență cardiacă, s-a raportat scăderea ratei de deces și spitalizare sub CPAP la pacienții complianți (30), iar alte studii raportează scăderea concentrației de norepinefrină, ameliorarea calității vieții, creșterea toleranței la efort și a fracției de ejecție (31-33).

b3.Aritmiile:
Deși relevanța clinică nu este clar stabilită, aritmiile cardiace sunt comune la pacienții cu SASO. În Sleep Heart Health Study, subiecții cu SASO prezintă aritmii de 2 până la 4 ori mai frecvent decât cei fără SASO (2, 34).

Bradiaritmii
Activarea vagală indusă de apnee, ischemia țesutului excitoconductor și neuropatia hipoxemică favorizează apariția bradicardiei sinusale, a stopului sinusal, al blocurilor atrioventriculare. Bradicardia nocturnă cu impact hemodinamic negativ poate fi tratată prin CPAP până la implantare de stimulator cardiac (35 – 42).

Aritmii ventriculare
Se raportează o prevalență crescută a tulburărilor de ventilație în somn la pacienții cu aritmii ventriculare pe cord indemn (43). Aritmiile ventriculare sunt cvasiomniprezente la pacienții cu SASO și disfuncție ventriculară și cresc riscul de moarte subită (până la 15% în 4 ani de urmărire la pacienții netratați, comparativ cu 0.2% în populația generală (44-47).
La pacienții cu SASO, aritmiile ventriculare apar mai ales în somn, ceea ce explică orarul nocturn al vârfului de prevalență prentru moartea subită (în jurul orei 1 AM) (48). Mecanismele de producere a artitmiilor ventriculare sunt ischemice, hipoxemice, vegetative, neuroumorale și metabolice. Tratamentul CPAP scade semnificativ evenimentele aritmice (46).

Fibrilația atrială (FiA)
Relația dintre SASO și FiA a fost descrisă încă de acum 20 de ani. Recent, studiile prospective au validat prevalența mare a SASO la pacienții cu FiA și invers: din pacienții cu SASO, 5% prezintă FiA permanentă, comparativ cu 1% la cei fără SASO (14), iar obezitatea și SASO sunt factori de risc independenți pentru FiA la pacienții sub 65 de ani (49). Tratamentul SASO cu CPAP reduce incidența și recurența după defibrilare a acestei aritmii (50).

b4. Boala coronariană (BC)
Multiple evidențe leagă SASO de BC ischemică. Sleep Health Heart Study indică SASO ca factor de risc independent pentru BC. Prevalența SASO este de 2 -3 ori mai mare la persoanele cu un istoric de infarct miocardic acut (IMA) decât în populația generală (51) Prevalența SASO este de 6 ori mai mare la pacienții care au suferit un IMA nocturn decât la cei cu IMA diurn (52). Pacienții cu SASO au frecvent subdenivelare ST nocturnă (53).

Fiziopatologie:
Episoadele repetitive de hipoxemie intermitentă – reoxigenare reprezintă un trigger pentru stressul vascular oxidativ, cu creșterea riscului de ateroscleroză. De asemenea, există o alterare a vasodilatației NO dependente. Tratamentul eficient cu CPAP îmbunătățește această vasodilatație, reduce grosimea –ntima-medie și velocitatea undei de puls (markerii aterosclerozei subclinice).
Studii recente au relevat în SASO nivele crescute ale unor markeri circulanți de inflamație și adezivitate asociați cu ateroscleroza precoce: TNF-α, amiloidul A, CRP, IL-6, IL-8, ICAM-1, VCAM-1, TNF-α, E-selectina și de asemenea o adezivitate plachetară crescută, cu răspuns favorabil sub CPAP (54-58)

CPAP și angina
Tratamentul corect al SASO cu CPAPb la pacienții cu angină nocturnă se asociază cu scăderea episoadelor de subdenivelare ST și ameliorare simptomatică, iar riscul evenimentelor coronariene fatale și nonfatale scade. Există o relație tip doză-răspuns între severitatea SASO și riscul coronarian, care se reduce semnificativ sub CPAP (55-63).

b5. Accidentele vasculare cerebrale (AVC):
Prevalența SASO la pacienții cu AVC
Date epidemiologice sugerează o relație puternică între TVS și evenimentele cerebrovasculare acute, mai strâns decât pentru BC (2), riscul relativ atingând 4.33 (64).

Fiziopatologie (65-68)
Hipoxemia nocturnă se asociază strâns cu grosimea intima-media, inflamația vasculară și activarea plachetară.
25% din pacienții cu SASO prezintă infarcte cerebrale silențioase, iar pentru AVC clinic manifeste, există o incidență crescută a bolii cerebrovasculare preexistente. SASO favorizează fenomenele de leucoaraioză, iar modificările de velocitate sangvină din timpul episoadelor apneice alterează suplimrentar tensiunea vasculară cerebrală. Răspunsul vascular cerebral la hipoxie este alterat în SASO, cu normalizare la 4-6 săptămâni de CPAP.
SASO se asociază cu mortalitate crescută post AVC, cu o recuperare neurologică mai slabă și cu deficit cognitiv accentuat față de pacienții cu AVC fără SASO.
Acceptanța CPAP a pacienților cu SASO și AVC este similară cu a celor cu SASO fără AVC, dar pe termen lung scade. Pacienții complianți la CPAP recuperează neurologic, cognitiv și emoțional mai bine, iar recurența AVC scade.

Concluzii:
SASO este o boală frecventă, cu consecințe cardio-vasculare severe, iar tratamentul cu CPAP poate să micșoreze aceste riscuri.

Bibliografie

1. Ancoli-Israel S, DuHamel ER, Stepnowsky C, Engler R, Cohen-Zion M, Marler M. The relationship between congestive heart failure, sleep apnea, and mortality in older men. Chest 2003; 124: 1400 – 1405.
2. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study: Sleep Heart Health Study. JAMA 2000; 283: 1829 – 1836.
3. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. Wisconsin Sleep Cohort Study. N Engl J Med 2000; 342: 1378 – 1384.
4. Bassetti C, Aldrich MS, Chervin RD, Quint D. Sleep apnea in patients with transient ischemic attack and stroke: A prospective study of 59 patients. Neurology 1996; 47: 1167 – 1173.
5. Bassetti CL, Milanova M, Gugger M. Sleep-disordered breathing and acute ischemic stroke: Diagnosis, risk factors, treatment, evolution, and long-term clinical outcome. Stroke 2006; 37: 967 – 972.
6. Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 1993; 328: 303 – 307.
7. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans. J Appl Physiol 1989; 67: 2101 – 2106.
8. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Influence of ventilation and hypocapnia on sympathetic nerve responses to hypoxia in normal humans. J Appl Physiol 1989; 67: 2095 – 2100.
9. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N, Dyken ME, Phillips BG, Somers VK. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998; 97: 943 – 945
10. Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, et al; American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Stroke Council; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American College of Cardiology Foundation. Sleep apnea and cardiovascular disease: An American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing: In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation 2008; 118: 1080 – 1111
11. Grunstein RR. Metabolic aspects of sleep apnea. Sleep 1996;19:S218–S220
12. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N, Dyken ME, Phillips BG, Somers VK. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998; 97: 943 – 945.
13. Mark AL, Victor RG, Nerhed C, Wallin BG. Microneurographic studies of the mechanisms of sympathetic nerve responses to static exercise in humans. Circ Res 1985; 57: 461 – 469
14. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, Haynes WG, Winnicki M, Accurso V, et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000; 102: 2607 – 2610.
15. Sprague RS, Thiemermann C, Vane JR. Endogenous endotheliumderived relaxing factor opposes hypoxic pulmonary vasoconstriction and supports blood flow to hypoxic alveoli in anesthetized rabbits. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 8711 – 8715.
16. Leeman M, de Beyl VZ, Biarent D, Maggiorini M, Melot C, Naeije R. Inhibition of cyclooxygenase and nitric oxide synthase in hypoxic vasoconstriction and oleic acid-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(5 Pt 1): 1383 – 1390.
17. Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, Higgins C, Canfield SM, Onat D, et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117: 2270 – 2278.
18. Silverberg DS, Oksenberg A, Iaina A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential hypertension: Fact or fiction? Curr Opin Nephrol Hypertens 1998; 7: 353 – 357.
19. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens 2001; 19: 2271 – 2277.
20. Bazzano LA, Khan Z, Reynolds K, He J. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50: 417 – 423.
21. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Moscariello A, De Weerdt S, Poppe K, Dupont A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: Evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167: 757 – 764
22. Sin DD, Fitzgerald F, Parker JD, Newton G, Floras JS, Bradley TD. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1101 – 1106.
23. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, Corbett WS, Nishiyama H, Wexler L, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure: Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation 1998; 97: 2154 – 2159.
24. Wang H, Parker JD, Newton GE, Floras JS, Mak S, Chiu KL, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1625 – 1631.
25. Robotham JL, Rabson J, Permutt S, Bromberger-Barnea B. Left ventricular hemodynamics during respiration. J Appl Physiol 1979; 47: 1295 – 1303.
26. Peters J, Fraser C, Stuart RS, Baumgartner W, Robotham JL. Negative intrathoracic pressure decreases independently left ventricular filling and emptying. Am J Physiol 1989; 257: H120 – H131.
27. Shiomi T, Guilleminault C, Stoohs R, Schnittger I. Leftward shift of the interventricular septum and pulsus paradoxus in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1991; 100: 894 – 902.
28. Tolle FA, Judy WV, Yu PL, Markand ON. Reduced stroke volume related to pleural pressure in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 1983; 55: 1718 – 1724.
29. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, Plante J, Tkacova R, Kubo T, et al. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2003; 348: 1233 – 1241.
30. Kasai T, Narui K, Dohi T, Yanagisawa N, Ishiwata S, Ohno M, et al. Prognosis of patients with heart failure and obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure. Chest 2008; 133: 690 – 696.
31. Usui K, Bradley TD, Spaak J, Ryan CM, Kubo T, Kaneko Y, et al. Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2008 – 2011.
32. Mansfield DR, Gollogly NC, Kaye DM, Richardson M, Bergin P, Naughton MT. Controlled trial of continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea and heart failure. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 361 – 366.
33. Davies RJ, Harrington KJ, Ormerod OJ, Stradling JR. Nasal continuous positive airway pressure in chronic heart failure with sleepdisordered breathing. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 630 – 634.
34. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 910 – 916.
35. Guilleminault C, Connolly SJ, Winkle RA. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983; 52: 490 – 494.
36. Miller WP. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome: Prevalence and significance. Am J Med 1982; 73: 317 – 321
37. Flemons WW, Remmers JE, Gillis AM. Sleep apnea and cardiac arrhythmias: Is there a relationship? Am Rev Respir Dis 1993; 148: 618 – 621.
38. Roche F, Xuong AN, Court-Fortune I, Costes F, Pichot V, Duverney D, et al. Relationship among the severity of sleep apnea syndrome, cardiac arrhythmias, and autonomic imbalance. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26: 669 – 677.
39. Hoffstein V, Mateika S. Cardiac arrhythmias, snoring, and sleep apnea. Chest 1994; 106: 466 – 471.
40. Becker H, Brandenburg U, Peter JH, Von Wichert P. Reversal of sinus arrest and atrioventricular conduction block in patients with sleep apnea during nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 215 – 218.
41. Koehler U, Becker HF, Grimm W, Heitmann J, Peter JH, Schafer H. Relations among hypoxemia, sleep stage, and bradyarrhythmia during obstructive sleep apnea. Am Heart J 2000; 139: 142 – 148.
42. Zwillich C, Devlin T, White D, Douglas N, Weil J, Martin R. Bradycardia during sleep apnea. Characteristics and mechanism. J Clin Invest 1982; 69: 1286 – 1292.
43. Koshino Y, Satoh M, Katayose Y, Yasuda K, Tanigawa T, Takeyasu N, et al. Association of sleep-disordered breathing and ventricular arrhythmias in patients without heart failure. Am J Cardiol 2008; 101: 882 – 886.
44. Buxton AE, Lee KL, Hafley GE, Wyse G, Fisher JD, Lehmann MH, et al. Relation of ejection fraction and inducible ventricular tachycardia to mode of death in patients with coronary artery disease: An analysis of patients enrolled in the multicenter unsustained tachycardia trial. Circulation 2002; 106: 2466 – 2472.
45. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL, Klein H, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia: Multicenter automatic defibrillator implantation trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1933 – 1940.
46. Harbison J, O’Reilly P, McNicholas WT. Cardiac rhythm disturbances in the obstructive sleep apnea syndrome: Effects of nasal continuous positive airway pressure therapy. Chest 2000; 118: 591 – 595.
47. Rössner S, Lagerstrand L, Persson HE, Sachs C. The sleep apnoea syndrome in obesity: risk of sudden death. J Intern Med. 1991 Aug;230(2):135-41
48. Gami AS, Howard DE, Olson EJ, Somers VK. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005; 352: 1206 – 1214.
49. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation 2004; 110: 364 – 367.
50. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation 2003; 107: 2589 – 2594.
51. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: A population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1217 – 1239.
52. Kuniyoshi FH, Garcia-Touchard A, Gami AS, Romero-Corral A, van der Walt C, Pusalavidyasagar S, et al. Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 343 – 346
53. Franklin KA, Nilsson JB, Sahlin C, Naslund U. Sleep apnoea and nocturnal angina. Lancet 1995; 345: 1085 – 1087.
54. Dean RT, Wilcox I. Possible atherogenic effects of hypoxia during obstructive sleep apnea. Sleep 1993; 16(Suppl): S15 – S21; discussion S21 – S22.
55. Schulz R, Mahmoudi S, Hattar K, Sibelius U, Olschewski H, Mayer K, et al. Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea. Impact of continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:566 – 570.
56. Drager LF, Bortolotto LA, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Additive effects of obstructive sleep apnea and hypertension on early markers of carotid atherosclerosis. Hypertension 2009; 53: 64 – 69.
57. Hamilton GS, Solin P, Walker A. Coronary blood flow becomes uncoupled from myocardial work during obstructive sleep apnea in the presence of endothelial dysfunction. Sleep 2008; 31: 809 – 816.
58. Ohike Y, Kozaki K, Iijima K, Eto M, Kojima T, Ohga E, et al. Amelioration of vascular endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome by nasal continuous positive airway pressure: Possible involvement of nitric oxide and asymmetric NG, NG-dimethylarginine. Circ J 2005; 69: 221 – 226.
59. Imadojemu VA, Gleeson K, Quraishi SA, Kunselman AR, Sinoway LI, Leuenberger UA. Impaired vasodilator responses in obstructive sleep apnea are improved with continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 950 – 953.
60. Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi GF. Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 706 – 712.
61. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, et al. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107: 1129 – 1134.
62. Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: Effects of continuous positive air pressure treatment. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1744 – 1749.
63. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: An observational study. Lancet 2005; 365: 1046 – 1053.
64. Arzt M, Yount T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1447 – 1451.
65. Urbano F, Roux F, Schindler J, Mohsenin V. Impaired cerebral autoregulation in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2008; 105: 1852 – 1857.
66. Nasr N, Traon AP, Czosnyka M, Tiberge M, Schmidt E, Larrue V. Cerebral autoregulation in patients with obstructive sleep apnea syndrome during wakefulness. Eur J Neurol 2009; 16: 386 – 391.
67. Harbison J, Gibson GJ, Birchall D, Zammit-Maempel I, Ford GA. White matter disease and sleep-disordered breathing after acute stroke. Neurology 2003; 61: 959 – 963.
68. Sandberg O, Franklin KA, Bucht G, Eriksson S, Gustafson Y. Nasal continuous positive airway pressure in stroke patients with sleep apnoea: A randomized treatment study. Eur Respir J 2001; 18: 630 – 634