Sindromul Kallmann – etiopatogenie, consideraţii clinice şi provocările survenite în îngrijirea pacienţilor

Sindromul Kallmann este o condiţie ce se manifestă, în principal, prin hipogonadism hipogonadotrop congenital asociat cu hipo- sau anosmie. Această scădere a funcţiei gonadelor se manifestă în contextul eşecului diferenţierii şi migrării neuronilor, ce embriologic provin din mucoasa olfactorie pentru a ajunge, în final, să intre în formarea hipotalamusului pentru sa a-şi îndeplini rolul de neuroni ce secretă hormon eliberator de gonadotropina. Un deficit de GnRH duce la o scădere a nivelului hormonilor steroizi din sânge, ceea ce are ca efect lipsa maturizării sexuale şi absenţa caracterelor sexuale secundare.

Această afecţiune, prima data descrisă în 1944, este o boală genetică pediatrică rară, a cărei incidenţă este aproximată la 1 din 48.000 din indivizi(1). Deşi există o varietate de gene responsabile de hipogonadismul hipogonadotrop, sindromul Kallmann implică preponderent gene cu transmitere X-linkată, fapt ce conduce la o incidenţă de aproximativ 4 ori mai mare în rândul pacienţilor de sex masculin, decât în rândul pacientelor (aproximativ 1 la 30.000 de băieţi, comparativ cu 1:120.000 de fete)(3).
La fel precum alte patologii, ce au ca şi caracteristică principală hipogonadismul hipogonadotrop, sindromul Kallmann este caracterizat de o maturizare sexuală ineficientă în timpul perioadei pubertare. Printre semnele cele mai des observate se numără o insuficientă dezvoltare a gonadelor, ce poate fi obiectivată printr-un volum testicular mic în cazul pacienţilor de sex masculin sau prin lipsa menarhăi la pacienţii de sex feminin, precum şi o curbă de creştere deficitară în cazul ambelor sexe. Cât despre caracterele sexuale secundare observate în cadrul acestui sindrom, aici se poate observa subdezvoltarea glandelor mamare la fete, micropenis (prezent într-o proporţie mică din populaţia afectată), lipsa părului facial sau a îngroşării vocii, dar şi criptorhidia, la băieţi. Aceasta din urmă poate sublinia prezenţa acestei afecţiuni încă de la naştere. Bineînţeles, aceste efecte sunt în strânsă legătură cu nivelele scăzute ale hormonului luteinizant (LH) şi ale hormonului foliculostimulant (FSH), ceea ce cauzează nivele scăzute ale testosteronului la bărbaţi şi ale estrogenului şi progesteronului la femei. Fără tratament, majoritatea bărbaţilor şi femeilor afectate sunt infertili(1).
În afară de prezenţa unor deficite în cadrul sistemului reproducător, în asociere, se poate observa prezenţa unor caracteristici non-sexuale, a căror producere este generată de originea comună în timpul dezvoltării embriologice. În cazul sindromului Kallmamm, o asociere puternică este cu hipoanosmia sau chiar anosmia. Aproximativ 60% dintre pacienţii cu deficienţă de hormon eliberator de gonadotropină, prezintă caracteristicile enumerate mai sus şi pot fi încadraţi cu siguranţă în sindromul Kallmann, iar printre asocierile frecvente se mai numară şi palatoschizis, cheiloschizis, hipodonţie, malformaţii ale membrelor superioare sau inferioare, dar şi agenezia renală unilaterală(1). Tabloul clinic poate fi completat de simptome ce aparţin sistemului nervos central, precum defecte ale auzului sau ataxie. Unele persoane pot chiar prezenta sinchinezii bimanuale, în care mişcările unui membru sunt reproduse de celălalt membru(3). Observate în cadrul acestui sindrom au mai fost şi diferite tipuri de daltonism(1).

Etiologia şi genele implicate
Genele asociate cu Sindromul Kallmann au un rol foarte important în dezvoltarea anumitor arii cerebrale în perioada fetală. Deşi unele din funcţiile specifice ale acestor gene nu au fost identificate, aceste gene par să fie implicate în formarea şi migrarea unui grup de celule nervoase ce sunt specializate pentru a procesa informaţii olfactorii. Aceste celule nervoase, odată formate, îşi încep migrarea către bulbul olfactiv, o structură critică pentru perceperea mirosurilor. Studiile sugerează faptul că genele asociate cu sindromul Kallmann sunt, de asemenea, implicate în migrarea neuronilor care produc GnRH (hormonul gonadotrop), aceste celule având aceeaşi origine şi traseu de migrare în decursul dezvoltării cerebrale. GnRH controlează producerea hormonilor ce au rol în dezvoltarea sexuală încă dinaintea naşterii şi, mai apoi, în timpul pubertăţii(3).
Studiile au arătat că mutaţiile genelor asociate cu sindromul Kallmann întrerup migrarea celulelor nervoase olfactorii şi a celor generatoare de GnRH. Dacă celulele nervoase olfactorii nu ajung până în bulbul olfactiv, mirosul persoanei respective va fi afectat sau chiar absent; de altfel şi celulele nervoase responsabile de producerea GnRH, ce nu îşi finalizează migrarea, implică o dereglare a secreţiei hormonilor sexuali. Este încă neclar, ce mutaţii, ale căror gene, duc la manifestarea celorlalte semne şi simptome asociate sindromului Kallmann, deorece, cele identificate până în acest moment sunt responsabile de numai 30% din cazuri; restul, neavând o etiologie cunoscută(3).
KAL1, prima genă descoperită ca fiind responsabilă de sindromul Kallmann este localizată în porţiunea distală a cromozomului X (Xp22.3). Această genă a fost descoperită studiind pacienţii care au fost diagnosticaţi cu Condrodisplazia punctata (Sindromul Conradi-Hünermann), condiţie ce asociază sindromul Kallmann(2). Proteina codificată de gena KAL1, anosmina 1, este asociată cu adeziunea celulelor neurale şi migrarea axonală. În plus, anosmina este exprimată în diverse tipuri de ţesuturi din sistemele digestiv, respirator, urogenital, cardiovascular, muscular, scheletic sau piele. Această exprimare într-o varietate de ţesuturi, cât şi celelalte aproximativ 20 de alte gene descoperite, ar putea explica complexitatea fenotipurilor observate la aceşti pacienţi(4).

Managementul pacienţilor
Necesitatea evaluării clinice apare, de obicei, în momentul în care apar primele probleme legate de întârzierea pubertăţii. În acest context, există mulţi factori care pot contribui la dezechilibrul constituţional şi hormonal, astfel încât pacienţii trebuie evaluaţi şi din punct de vedere paraclinic pentru a exclude deficienţele hormonale primare sau alte tipuri de sindroame sistemice. Printre compuşii ce ar trebui monitorizaţi se numără TSH-ul (hormonul stimulator tiroidian), tiroxina, IGF 1 (Factorul 1 de inhibiţie a creşterii), LH-ul (hormonul luteinizant) şi FSH-ul (hormonul foliculostimulant). Aceştia ar trebui să fie în limite normale pentru a putea merge mai departe cu diagnosticul. De asemenea, trebuie eliminate cauzele infecţioase şi autoimune, ce pot interfera cu dezvoltarea normală a copilului. Astfel, analizele uzuale de sânge, cât şi analizele urinei elimină majoritatea posibilelor etiologii. Mai departe, nu trebuie ignoraţi pacienţii care se confruntă cu dureri cronice, ce au ajuns să utilizeze medicaţie opioidă, deoarece această clasa de medicamente prezintă ca efect advers asocierea cu hipogonadismul indus(1).
Sindromul Kallmann are ca tratament principal farmacologic terapia de înlocuire a hormonilor steroizi (testosteron, estrogen sau progesteron), putându-se recurge chiar la opţiuni farmacologice pe bază de gonadotropină, pentru a susţine fertilitatea. Printre complicaţiile întâlnite frecvent se numară osteoporoza, pentru care sunt prescrise frecvent suplimente de vitamina D şi bifosfonaţi, bolile cardiace, cât şi cele neurologice sau psihiatrice, iar consulturile de specialitate ar trebui luate în considerare, având în vedere că acestea sunt cele care afectează speranţa de viaţă a pacienţilor(1).

Concluzii
Pe parcursul ultimelor decenii cercetările ştiinţifice au avansat destul de mult, însă marea problemă rămâne iniţierea târzie a tratamentului, cu debutul terapiei, în medie, la vârsta de 18-19 ani. De cele mai multe ori, problema este lipsa contextualizării corecte a întarzierii dezvoltării pubertare, asociată cu diversele caracteristici clinice specifice, astfel îndreptându-se atenţia asupra scenariilor statistic favorabile, precum bolile nutritionale sau deficienţa hormonului de creştere. Odată ce acestea sunt elimite, se ajunge prea repede la concluzia că acest deficit de creştere este idiopatic. Mai mult decât atât, lipsa iniţierii terapiei anterior vârstei de 14 ani se datorează şi recurgerii, în marea majoritate a cazurilor, la o strategie expectativă. Chiar şi în cazurile în care se recurge la terapie de substituţie hormonală, de cele mai multe ori ea este efectuată pentru o durată scurtă de timp, pacienţii neînţelegând importanţa terapiei de-a lungul întregii vieţi în cazul bărbaţilor sau până la menopauză în cazul femeilor(5). Acestea fiind spuse, scopul acestei lucrări, este de a sublinia rolul anamnezei riguroase, a unui examen clinic amănunţit, cât şi a echipelor multidisciplinare, deoarece acesta este singurul mod prin care se poate obţine un standard adecvat al serviciilor medicale, ce ne poate ajuta să atingem o diferenţă considerabilă în calitatea vieţii pacienţilor(1).

Bibliografie

1. James S, Wilfredo L-O. Kallmann Syndrome. In: Stat Pearls. StatPearls Publishing; 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538210/
2. Jones KL, Jones MC, Campo M del. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Elsevier Saunders; 2013.
3. MedlinePlus [Internet] B (MD). Kallmann Syndrome. National Lybrary of Medicine (US). Accessed March 16, 2023. https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/
4. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann Syndrome: Phenotype and Genotype of Hypogonadotropic Hypogonadism. Metab J – Pediatr Reprod Endocrinol. 2018;86(September 2018):124-134. doi:https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.10.012
5. Swee DS, Quinton R, Maggi R. Recent Advances in Understanding and Managing Kallmann Syndrome. Fac Rev. 2021;10(37). doi:https://doi.org/10.12703/r/10-37