Sindromul Lynch în gastroenterologie

Abstract: Evoluția înțelegerii susceptibilității genetice a neoplaziilor gastrointestinale, prin identificarea unor gene și corelarea genotip-fenotip conduce la o personalizare a mijloacelor de diagnostic, screening și tratament. Detectarea precoce a sindromului Lynch este vitală, deoarece strategiile de reducere a cancerului prin chimioprofilaxie, intervenții chirurgicale profilactice, screening și tratament individualizat au modificat substanțial prognosticul acestor pacienți, prin scăderea semnificativă a morbi-mortalității și implicit prin creșterea speranței de viață. La nivel internațional, recent, s-au introdus noi criterii de testare, inclusiv screening-ul universal IHC pentru Sindromul Lynch în cancerele asociate. Un management optim implică strategii de tratament și de prevenție personalizate atât pentru pacient, cât și pentru familia acestuia, în funcție de mutația incriminată precum și de istoricul patologic familial și personal. Aceste strategii vizează tipul și momentul optim de intervenție chirurgicală, monitorizarea pe termen lung și examenele de screening pentru diferitele tipuri tumorale, ținta fiind o identificare precoce a celor care poartă variantele patogene definitorii sindromului Lynch, înainte de a dezvolta o patologie potențial fatală.

În ultimii 10 ani, endoscopia digestivă s-a dezvoltat fără precedent. Tehnici de înaltă performanță un permis caracterizarea cu precizia aproape histologică a leziunilor colorectale. Mai mult ca oricând pacienții cu predispoziție ereditară de a dezvolta cancere digestive ar trebui să beneficieze în urma acestui avans tehnologic.
Cunoscut și sub denumirea de cancer colorectal ereditar non-polipozic, Sindromul Lynch este o afecțiune ereditară autozomal dominantă ce crește riscul indivizilor care îl poartă spre o constelație de leziuni maligne. Cancerul de colon apare la o vârstă mult mai tânără, cu precădere la nivelul colonului ascendent. Riscul cumulativ de a dezvolta un cancer colorectal variază de la 22 până la 74 %, în funcție de varianta patogena incriminata în fiecare caz, iar riscul de a dezvolta o nouă tumoră în primii 10 ani după colectomie, raportat la extensia rezecției, variază între 4% după o colectomie radicală și 20% după o hemicolectomie.
Al doilea cel mai frecvent tip de cancer la femeile cu sindrom Lynch este cancerul endometrial, acestea având un risc intre 5 și 55% în funcție de mutația patogenă incriminată.

Caracteristici definitorii
Sindromul poartă numele medicului american Henry T. Lynch, care a cercetat sindromul cancerului de colon moștenit, intuit de predecesorul sau, Whartin, în 1966. Abia în anii 90 s-au identificat mutațiile genetice care cauzează sindromul. Sindromul Lynch este cauzat de o mutație a uneia dintre următoarele gene: MLH1, MSH2, MSH6 sau PMS2. Persoanele care sunt predispuse genetic să dezvolte Sindromul Lynch au un risc mai mare de a dezvolta cancer de colon sau endometru. Nu toate persoanele cu sindrom Lynch au aceleași riscuri. Mutațiile cu cel mai important risc de malignitate sunt MLH și MSH6, însă purtătorii mutației PMS2 au un risc mai mic de cancer decât alți pacienți, iar femeile au un risc suplimentar pentru a dezvolta cancer mamar.
Sindromul Lynch urmează un model de transmitere autozomal dominant, așadar, atât bărbații, cât și femeile pot purta genele, iar toți copiii de la părinți purtători ai unei mutații au o șansă de 50% de a o moșteni.
Din punct de vedere molecular, Sindromul Lynch este definit prin transmiterea în descendența a unei variante patogene dintre proteinele de reparare al ADN-ului (sistemul MMR), respectiv MLH1, MSH2, PMS2, MSH6. Genele implicate sunt cele ale sistemului MisMatch Repair (MMR)m: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 sau o deleție a capătului 3′ al genei EPCAM care duce la inactivarea MSH2. Acest sindrom este asociat cu un risc semnificativ crescut de cancer colorectal împreună cu carcinoamele de endometru, de tract urinar superior (în principal pelvisul renal și ureterul), ovar și intestin subțire, stomac, tumori sebacee (adenoame și neoplasme sebacee, keratoacantoame), tumori cerebrale (glioame), tumori de pancreas și de căi biliare. Tumorile care se dezvoltă în cadrul sdr Lynch prezintă și o instabilitate a microsateliților (MSI) și pierderea expresiei uneia sau a două proteine MMR. Căutarea acestei deficiențe permite identificarea pacienților susceptibili de a fi purtători ai unei mutații ai unei gene MMR și ar trebui, prin urmare, ca toți pacienții suspecți să fie trimiși la un consult de oncogenetică.

Epidemiologie
În categoria de risc înalt pentru leziuni maligne identificate endoscopic la nivelul colonului se află predispozițiile ereditare. Cea mai frecventă circumstanță genetică este Sindromul Lynch, dar polipoza adenomatoasă familială (FAP), polipoza asociată cu MUTYH (MAP) și alte sindroame de polipoză mai puțin frecvente cresc, de asemenea, riscul de a dezvolta cancer de colon. Studiile estimează că 15-30 % din cancerele colorectale se regăsesc într-un context familial, iar 5 % dintre ele au o predispoziție genetică definită.
Aproximativ 3% din toate cazurile de cancer de colon sunt cauzate de Sindromul Lynch, ceea ce îl face cel mai frecvent tip de cancer de colon ereditar.
Se estimează că 1 din 273 de indivizi poartă una din mutațiile caracteristice acestui sindrom.

Diagnosticul sindromului Lynch
Criteriile Amsterdam și Bethesda, deși sunt lipsite de specificitate și sensibilitate absolută, reușesc să identifice un contingent important de pacienți care poartă acest sindrom.
De cele mai multe ori, Sindromul Lynch este identificat prin intermediul unui cancer colorectal ce prezintă instabilitate micro satelitară. Suspiciunea inițială este ridicată de prezența unei malignități la nivel colonic, în cazul unui pacient tânăr cu antecedente familiale, care îndeplinește criteriile Amsterdam sau Bethesda de diagnostic. În acest caz, pacientului i se recomandă consult genetic. Dacă o mutație a sistemului MMR este identificată prin testare NGS, se recomandă depistarea acestei mutații și în rândul rudelor sale de gradul întâi.

Urmărirea pacienților:
Este demonstrat că screening-ul endoscopic efectuat la intervale regulate este de o maximă importanță, deoarece permit reducerea riscului de cancer colorectal. În acest sindrom, adenoamele sunt de cele mai multe ori plane, predomină la nivelul colonului drept, iar tranziția adenom – carcinom este accelerată.
Persoanele diagnosticate cu sindrom Lynch au un risc crescut de tumori metacrone colorectale de 16% la 10 ani, 40% la 20 de ani și respectiv 60% la 30 de ani.
Riscul tumorilor metacrone colorectale la un pacient cu sindrom Lynch este crescut de:

• Vârsta înaintată
• Sexul masculin
• Mutația MLH1, MSH2
• Istoricul anterior de cancer colorectal sau de adenoame colorectale

Conform recomandărilor Societății Europene de Endoscopie Gastrointestinală se recomandă efectuarea colonoscopiei la vârsta de 25 de ani (sau cu 5 ani mai devreme decât vârsta celui mai tânăr membru al familiei atunci când a fost diagnosticat cu cancer colorectal) pentru mutațiile MLH1 și MSH2 la doi ani, în timp ce pentru purtătorii de mutație MSH6 și PMS2 se recomandă colonoscopia la vârsta de 35 de ani(sau cu 5 ani mai devreme decât vârsta celui mai tânăr membru al familiei care a fost diagnosticat cu cancer colorectal) la doi ani.
În cursul urmăririi endoscopice a pacienților cu sindrom Lynch se recomandă criterii de calitate ale colonoscopiei, precum și utilizarea în mod sistematic a endoscopiei cu indigo carmin. Riscul de apariție a cancerului de intestin subțire este între 4-8% la persoanele diagnosticate cu sindrom Lynch: 43 % la nivelul duodenului, 33% la nivelul jejunului și 7% la nivelul ileonului.
Se poate folosi videocapsula endoscopică – la persoanle cu istoric familial de cancer de intestin subțire.

Recomandările practice ale ghidului ASCO din 2019 vizează:

• Creșterea gradului de diagnostic al acestui sindrom prin testare universală IHC a tuturor cancerelor colorectale și endometriale pentru MMR sau testarea instabilității microsatelitare (MSI) prin tehnica IHC
• Potențialul revoluționar al tehnicilor NGS de testare pentru identificarea formelor patogene care astăzi au potențial prognostic incert și sunt recunoscute drept „VUS“ (Variant of Uncertain significance“)
• Tratamentul cancerelor cu instabilitate microsatelitară, în stadii avansate, prin imunoterapie care duce la rate de control a bolii în 70% din cazuri, cu efecte durabile. Acest efect este explicat prin încărcătura mutațională ridicată a cancerelor colorectale cu instabilitate microsatelitară (MSI), având densitate crescută de limfocite intratumorale. Aceste caracteristici imunogene determină o sensibilitate sporită la tratamentul cu inhibitori de PDL-1.
• Profilaxia cu aspirina timp de 2 sau mai mulți ani pentru reducerea riscului de cancer colorectal, dar și scăderea cu până la 50% a șansei de apariție a altor cancere asociate

Concluzii:
În prezent, în România, Sindromul Lynch este subdiagnosticat. Identificarea și gestionarea optimă a pacienților cu sindrom Lynch și implicit a familiilor acestora are o dinamică accelerată la nivel mondial. Programe standardizate de identificare moleculară, aderarea pacienților la un plan personalizat de screening, precum și introducerea imunoterapiei drept opțiune terapeutică de primă linie în cancerele colorectale care prezintă instabilitate microsatelitară au îmbunătățit semnificativ calitatea vieții precum și speranța de viață a acestor indivizi.
Societatea Română de Sindrom Lynch are că principal obiectiv atenuarea discrepanțelor geografice în ceea ce privește șansa la viață a acestor pacienți și, printr-un efort conjugat, își susține realizarea obiectivelor atât printr-un ghid introductiv adresat medicilor, disponibil gratuit prin solicitarea acestuia pe adresa contact@srsl.ro precum și printr-o serie de cursuri intitulată „Sindromul Lynch, de la teorie la practică“, adresate diferitelor specialități implicate în diagnosticul, screening-ul sau tratamentul acestor pacienți. Primul curs din această serie vizează segmentul de diagnostic și se adresează medicilor anatomo-patologi și geneticieni, pe care îi încurajează să își prezinte propriul caz!

Referințe bibliografice:

1. Sorina Laura Diaconu, Corina Pop- Sindromul Lynch in gastroenterologie – „Ghid introductiv in Sindromul Lynch”; Editura Universitară Carol Davila, București, 2023
2. S. Sănduleanu, R.Soetikno- Hereditary and Familial CRC Manual- A Mastery Learning and Expert Performance Approach
3. V. T. DeVita, T. S. Lawrence, S. A. Rosenberg- Cancer Principles and Practice of Oncology 11 th edition 2019
4. L. H. Biller, S. Syngal, M.B. Yurgelun- Recent advances in Lynch syndrome Fam Cancer 2020
5. Biller, L.H., Syngal, S. & Yurgelun, M.B. Recent advances in Lynch syndrome. Familial Cancer 18, 211–219 (2019). https://doi.org/10.1007/s10689-018-00117-1
6. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509–2520.
7. Overman MJ, Lonardi S, Wong KY, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/ microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2018;36:773–779
8. Andr e T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatelliteinstability- high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383: 2207–2218.
9. Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, Balaguer F, Cervantes A, Balmaña J, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1558-1571. doi: 10.1093/annonc/mdz233. PMID: 31378807.