Terapia cu hipoxie – hiperoxie intermitentă, o metodă inovativă de tratament de reabilitare funcțională

În 2019, premiul Nobel pentru Fiziologie și Medicină a fost acordat în comun lui William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe și Gregg L. Semenza „pentru descoperirile lor despre mecanismele prin care celulele detectează și răspund la variațiile oxigenului”. Ei au identificat mecanisme moleculare care reglează activitatea genelor ca răspuns la diferite niveluri de oxigen. Astfel, s-a dezvoltat o metodă terapeutică cu efecte benefice asupra sănătății, care a fost implementată într-o tehnologie revoluționară în compartimentele de reabilitare funcțională.

Hipoxia intermitentă (IH) se definește în general ca episoade repetate de hipoxie intercalate cu episoade normoxice. Hipoxia pe termen scurt repetată experimental (aproximativ 5 minute) cu intervale normoxice, a fost folosită de medicii ruși de mulți ani (1). Primii pași în utilizarea antrenamentului cu hipoxie intermitentă (IHT) au fost pentru pregătirea sportivilor, alpiniștilor și piloților. Cercetările efectuate în 1939-1943 au arătat că și o înălțime mică produce îmbunătățirea ventilației pulmonare și crește concentrația hemoglobinei și saturația de oxigen. Cercetările vremii au atras atenția și asupra posibilelor efecte curative ale adaptării hipoxice (2). Astfel, antrenamentul cu hipoxie intermitentă (IHT) a fost inițial recunoscut în medicina sportivă ca o strategie potențial utilă pentru îmbunătățirea performanței la efort la sportivi. Pe lângă îmbunătățirea performanței fizice și efectele preclinice de protecție ale IHT, aceasta a fost luată în considerare la subiecții sănătoși ca fiind potențial utilă și pentru îmbunătățirea funcțiilor fiziologice (3). IHT reprezintă o modalitate terapeutică emergentă pentru prevenirea și tratarea diferitelor boli, câștigând o atenție din ce în ce mai mare în ultimii ani (4).

Creșterea toleranței la efort la pacienții cu boli cardiovasculare, bronhopulmonare și sindrom metabolic, îmbunătățirea stării cardiometabolice la pacienții vârstnici, creșterea potențialului cognitiv în boala Alzheimer și în observațiile clinice, toate acestea realizate cu ajutorul IHT au fost demonstrate prin mai multe studii de-a lungul anilor (5).

S-au dezvoltat, de asemenea, protocoale medicale pentru terapia cu hipoxie intermitentă, această terapie avansând rapid în vremurile moderne. Acestea utilizează antrenamente hipoxice ușoare, care nu dăunează, oferă beneficii și tratament fără medicamente pentru mai multe patologii degenerative cronice (6).

În ultimul deceniu, antrenamentul cu hipoxie-hipoeroxie intermitentă (IHHT) a intrat în practica medicală, și perioadele de respirație cu aer atmosferic au fost înlocuite cu respirația unui amestec hiperoxic de gaze (7). S-a sugerat o nouă metodă de antrenament, IHHT (intermittent hypoxia hyperoxia training), care utilizează intervale hiperoxice în locul celor normoxice, între sesiunile de respirație hipoxică. Pacientul primește pe mască un amestec de gaze care conține 30-40% O2. Eficiența, siguranța și tolerabilitatea IHHT au fost demonstrate în studii clinice pilot controlate placebo (8). Perioadele de hipoxie-hiperoxie intermitentă pot fi aplicate ca o intervenție pasivă cu pacienții în repaus (IHHE – intermittent hypoxic hyperoxic exposure) sau în timpul exercițiului fizic (IHHT – intermittent hypoxic hyperoxic training). Hipoxia-hiperoxia intermitente, fie pasivă sau în combinație cu exerciții fizice, pare a fi o strategie promițătoare de terapie pentru diferite populații (9).

Într-un studiu nerandomizat, controlat, realizat în anul 2017, O. Glazachev et al au plecat de la ipoteza că antrenamentul cu hipoxie-hiperoxie intermitentă îmbunătățește toleranța la efort, calitatea vieții și profilul cardiometabolic la pacienții cu boală arterială coronariană. Studiul a cuprins un număr de 46 de participanți care au fost repartizați în două grupuri: 27 de pacienți au fost incluși în grupul IHHT și 19 pacienți au fost incluși în grupul IHHT simulat. Pacienții din grupul IHHT urmau să înceapă un program de reabilitare cardiacă, pe când cei dingrupul IHHT simulat au finalizat un program de reabilitare cardiacă timp de 8 săptămâni, de două ori pe săptămână. Studiul a fost unul orb. Programul pe care l-au întreprins pacienții din grupul IHHT a fost următorul: expuneri repetate personalizate la hipoxie (10-12% O2) și hiperoxie (30-35% O2), 3 ședințe pe săptămână, 5 până la 7 perioade de hipoxie ce durau 4 până la 6 minute, cu intervale de recuperare hiperoxică de 3 minute. Aceștia au urmat 15 ședințe în total. Programul pacienților din grupul simulat a fost similar cu cel al grupului IHHT, dar ei au fost expuși la aer normoxic (21% O2). Concluziile studiului sunt că un program IHHT este unul sigur și eficient pentru pacienții cardiaci și de asemenea acesta poate să îmbunătațească capacitatea de efort, profilul lipidic, dar și calitatea vieții acestor pacienți (10).

Un alt studiu randomizat controlat, dublu orb realizat în anul 2017 de către Bayer et al a emis ipoteza că IHHT + MTI (multimodal training intervention) ar îmbunătăți toleranța la efort și funcția congnitivă a pacienților geriatrici, decât MTI singur. Cei 34 de pacienți participanți la studiu au fost repartizați aleatoriu în grupul hipoxic sau în cel normoxic. Vârsta participanților a fost cuprinsă între 64-92 de ani. Toți pacienții care au participat la studiu au urmat același MTI, timp de 15-20 zile în funcție de nevoile fiecăruia, 2-3 zile pe săptămână, pe o perioadă de 5-7 săptămâni. MTI-ul a constat în fizioterapie, terapie ocupațională și ciclism. Concomitent cu MTI s-a efectuat și IHHT. Pacienții care făceau parte din grupul hipoxic au primit amestecuri de gaze hipoxice (10-14% O2) timp de 4-7 minute, iar ulterior amestec de gaze hiperoxice (30-40% O2) timp de 2 până la 4 minute. Durata fiecărei sesiuni a fost de 30-40 minute, incluzând 4-8 cicluri de hipoxie-hiperoxie. Pacienții din grupul normoxic au respirat un amestec de gaz normoxic (placebo). În total au fost efectuate 12-15 proceduri de tratament hipoxic sau normoxic pentru ambele grupuri, efectuate întotdeauana cu MTI în aceeași zi. În urma studiului s-a constatat că IHHT a fost bine tolerat de către pacienții geriatrici și a putut contribui seminficativ la îmbunătățirea performanței cognitive, dar și a capacității funcționale de exercițiu la pacienții geriatrici supuși și unui MTI (11).

În anul 2018, Dudnik et al au publicat un studiu ce și-a propus să investigheze efectele hipoxiei-hiperoxiei intermitente asupra CRF (cardiorespiratory fitness) la pacienții vârstnici cu comorbidități comparativ cu un program de fitness tradițional bazat pe exerciții. 29 de pacienți cardiaci cu diferite comorbitități, cum ar fi HTA, DZ tip II, BPOC, dislipimedie, obezitate au fost repartizați aleatoriu fie în grupul IHHT, fie în grupul de control. Pacienții din grupul IHHT au finalizat un program de 5 săptămâni: hipoxie ( 11-12% O2) și hiperoxie (30-33% O2). Antrenamentul a constat în 3 sesiuni pe săptămână, cuprinzând 5-7 perioade de hipoxie de 4-6 minute, apoi 3 minute hiperoxie. Aceștia au efectuat 15 ședințe în total. Pacienții din grupul control au finalizat un program de exerciții cardiopulmonare personalizate timp de 8 săptămâni.

Participanții au fost expuși la 15 sesiuni de hipoxie simulată timp de 8 săptămâni (respirația aerului din cameră), de două ori pe săptămână. Autorii au concluziat spunând că IHHT ar putea fi o opțiune pentru vârstnicii care nu pot efectua exerciții, fiind o alternativă sigură la acești pacienți. IHHT timp de 5 săptămâni este la fel de eficient ca un program de exerciții de 8 săptămâni în îmbunătățirea CRF, fără modificări hematologice (12).

Tot în anul 2018, Tuter et al au efectuat un studiu prospectiv, controlat randomizat asupra pacienților cu boală cardiacă ischimică și indicație pentru operația de bypass coronarian (CABG). Obiectivul principal al acestui studiu a fost concentrația serică a troponinei I și alactatului la 2 și 24 de ore după intervenție chirurgicală. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în unul din cele 3 grupuri. Pacienții din grupul IHHT au fost supuși la 4 proceduri zilnice de hipoxie-hiperoxie înainte de intervenția chirurgicală CABG. Aceștia au primit hipoxie (12% O2) timp de 3-5 minute și hiperoxie (35-40% O2) timp de 1-3 minute. O procedură dura între 20-30 de minute. Pacienții din grupul RIP (remote ischemic preconditioning) au fost supuși la RiP înainte de efectuarea anesteziei și a inciziei cutanate. Pacienții din grupul IHHT de control au fost supuși de asemenea la 4 proceduri zilnice înainte de operație, perioada antrenamentului fiind de 40 de minute, simulând IHHT. Acest studiu a demonstrat siguranța și eficacitatea hipoxiei-hiperoxiei intermitente ca metodă de precondiționare și cardioprotecție în timpul CABG cu CPB (cardiopulmonary bypass). Pacienții din grupul IHHT au avut un grad mai scăzut de acumulare de lactat seric în comparație cu celelalte grupuri de pacienți. Datorită dinamicii troponinei este indicat faptul că acești pacienți au avut mai puține leziuni ale miocardului în perioada postoperatorie (13).

În anul 2019, Serebrovska et al au analizat efectele hipoxiei-hiperoxiei intermitente la vârstnicii cu deficiență cognitivă ușoară (MCI). Cei 21 de participanți aveau vârste cuprinse între 51 și 74 de ani și au fost împărțiți în trei grupuri astfel: 7 persoane sănătoase în grupul de control sănătos, 6 pacienți cu MCI au fost repartizați în grupul MCI + Sham și 8 pacienți cu MCI au fost repartizați în grupul MCI + IHHT. Pacienții cu MCI au fost repartizați aleatoriu. IHHT a fost efectuat de 5 ori pe săptămână, timp de 3 săptămâni (15 sesiuni în total). O sesiune a constat în 4 cicluri de hipoxie de 5 minute (12% O2) și hiperoxie 3 minute (33% O2). În urma IHHT s-a putut remarca creșterea scorurilor totale la testul MoCA, ceea ce reprezintă o îmbunătățire semnificativă a performanței cognitive și de asemenea s-au produs și modficări ale biomarkerilor circulanți în sângele periferic. La pacienții din grupul MCI + Sham nu s-au modificat parametrii analizați. În concluzie, acest studiu sugerează că IHHT poate fi util drept terapie nonfarmacologică pentru îmbunătățirea funcției cognitive a pacienților pre boala Alzheimer și pentru a încetini dezvoltarea bolii Alzheimer (14).

Mai târziu, în anul 2019, Bayer et al au publicat un alt studiu care a reliefat eficacitatea hipoxiei-hiperoxiei intermitente împreună cu MTI (multimodal training intervention) asupra mobilității și sănătății percepute la pacienții geriatrici. La acest studiu randomizat controlat, dublu orb au participat inițial 41 de pacienți. Ulterior, în cadrul studiului au rămas 34 de pacienți care au fost repartizați aleatoriu în grupul hipoxic sau în grupul normoxic. MTI a inclus 15-20 zile de terapie, fiind un plan individual în funcție de nevoile fiecărui pacient. Pacienții au urmat tratamentul de 2-3 ori pe săptămână, timp de 5-7 săptămâni. Pacienții din grupul hipoxic au primit amestecuri de gaze hipoxice cu (10-14% O2) timp de 4-7 minute, apoi gaze hiperoxice (30-40% O2) timp de 2-4 minute. Pacienții din grupul normoxic au respirat aer normoxic. Astfel, pacienții au efectuat un total de 12-15 proceduri de tratament hipoxic sau normoxic, întotdeauna cu MTI în aceeași zi. Tratamentul a fost bine tolerat de către pacienți, nu au existat efecte secundare adverse, doar în cazuri rare s-au raportat somnolență și amețeli ușoare, în timpul tratamentului hipoxic. În urma studiului, nu s-a putut evidenția nici o diferență semnificativă între cele două grupuri. IHHT adăugat la MTI nu a generat îmbunătățiri suplimentare în comparație cu MTI singur asupra sănătății și mobilității la acești pacienți (15).

Bestavashvili et al au publicat în anul 2021 un studiu privind efectele hipoxiei- hiperoxiei intermitente asupra profilului lipidic și a inflamației la pacienții cu sindrom metabolic. Studiul a fost unul prospectiv, controlat randomizat, simplu orb și a urmărit evoluția a 65 de pacienți cu sindrom metabolic cu vârste cuprinse între 29-74 de ani. Cei 65 de pacienți au fost repartizați prin tragere la sorți fie în grupul IHHT, fie în grupul de control. Grupul IHHT a fost format din 32 de pacienți, iar cel de control din 33 de pacienți. Pacienții din grupul IHHT au primit amestecuri de gaze hipoxice (12-11% O2) timp de 4-7 minute și hiperoxice (30-35%) timp de 2-4 minute. Pacienții din grupul de control au primit un tratament similar, dar cu amestec de gaze normoxice (aerul din cameră). Pacienții au efectuat în total 15 sesiuni de tratament de 5 ori pe saptămână, 2 zile pauză în weekend, timp de 3 săptămâni. Studiul a demonstrat că IHHT poate fi utilizat în siguranță la pacienții cu sindrom metabolic. În urma tratamentului s-a putut remarca scăderea metabolismului lipidic și a markerilor inflamatori în grupul IHHT, ceea ce susține eficacitatea acestui tratament în reducerea inflamației sistemice și îmbunătățirea profilului lipidic la pacienții cu sindrom metabolic (16).

Într-un nou studiu randomizat, dublu orb realizat în anul 2022, Chen et al au emis ipoteza că precondiționarea hipoxiei-hiperoxiei ar putea atenua nivelurile markerilor de deteriorare musculară și ar putea îmbunătăți recuperarea funcției musculare după exerciții de rezistență la sportivii de sex masculin. La studiu au participat 11 înotători de sex masculin. Aceștia au fost repartizați aleatoriu în studii de precondiționare: normoxie sau hipoxie-hiperoxie. Subiecții din grupul normoxic au primit FiO2 = 0,21, iar cei din grupul hipoxic-hiperoxic FiO2 = 0,10 și FiO2 = 0,99 timp de 60 de minute. După 30 minute, pacienții au efectuat exerciții de rezistență dure pentru a induce leziuni musculare. După primul studiu, subiecții au făcut schimb și au finalizat aceeași procedură. Studiile au fost separate printr-o perioadă de 2 săptămâni. Autorii au concluzionat că tratamentul cu hipoxie-hiperoxie înainte de exercițiu ar putea atenua leziunile musculare, dar și durerea după exerciții de rezistență, însă nu are efect asupra recuperării forței musculare la sportivii de sex masculin studiați (17).

Într-un studiu realizat tot în 2022, Behrendt et al au studiat efectele asupra performanței fizice și cognitive la pacienții geriatrici pe care le are tereapia cu hipoxie-hiperoxie intermitentă efectuată înainte de un exercițiu de ciclism aerobic. Participanții la studiu au fost repartizați aleatoriu în două grupuri: un grup de intervenție (cei care urmau să primească hipoxie-hiperoxie ) și un grup de control simulat. Fiecare sesiune pe care o efectuau pacienții era formată din două părți și dura aproximativ 60 de minute. Prima parte: Pacienții din grupul de intervenție respirau aer hipoxic-hiperoxic ( FiO2 = 0,10-0,14 timp de 1-5 minute intercalat cu FiO2 = 0,30-0,40 timp de 1-3 minute). Acest ciclu de hipoxie-hiperoxie se repeta de 4-8 ori pe parcursul unei ședințe de 30 de minute. Pacienții din grupul de control respirau aer normoxic ( FiO2 = 0,21) timp de 30 de minute. A doua parte a constat în ciclism aerobic efectuat pe un cicloergometru, timp de 20 minute. Ambele grupuri de pacienți s-au antrenat timp de 6 săptămâni, de 3 ori pe săptămână, rezultând un total de 18 sesiuni. Acest studiu sugerează că hipoxia-hiperoxia înainte de exercițiul de ciclism aerobic pare a fi mai eficient comparativ doar exercițiul aerobic privind creșterea funcțiilor cognitive globale, performanța fizică dar și pentru a păstra mobilitatea funcțională la pacienții geriatrici, după 6 săptămâni de intervenție (18).

Mecanismele sistemice specifice de adaptare la hipoxie includ modificări ale funcționării sistemului cardiovascular care sporesc livrarea de oxigen către țesuturile care au nevoie, modificări ale ventilației pulmonare și modificări la nivel de țesut care permit utilizarea mai eficientă a oxigenului pentru procesele metabolice. Reacțiile specifice la hipoxie se însoțesc de o creștere a nivelului sanguin de glucocorticoizi. Acest răspuns adaptativ asigură o rezistență sporită la hipoxie și la mulți alți factori de mediu (19). Combinarea hipoxiei și pauzelor hiperoxice într-o procedură, are o bună bază fiziologică în ipoteza paradoxului hipoxic-hiperoxic. Hipoxia este un declanșator natural al mitogenezei și al modificărilor metabolice mitocondriale prin inducerea factorului inductibil de hipoxie (HIF), a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), a altor cascade moleculare relevante, a proliferării celulelor stem etc. Stimulii hiperoxici însoțiți de o disponibilitate crescută de oxigen promovează producerea atât de ROS, cât și de captatori de ROS și declanșează aceleași cascade moleculare ca și hipoxia, activând angiogeneza, mitogeneza, eficiența OXPHOS și activitatea metabolică în diferite țesuturi (16).

Fig. 1 Exemplificare resursă tehnică.

Fig. 2 Metodologie

References:

1. Burtscher M, Gatterer H, Szubski C, Pierantozzi E, Faulhaber M. Effects of interval hypoxia on exercise tolerance: special focus on patients with CAD or COPD. Sleep Breath. 2010 Sep;14(3):209-20. doi: 10.1007/s11325-009-0289-8. Epub 2009 Aug 18. PMID: 19688232.
2. Serebrovskaya TV, Swanson RJ, Kolesnikova EE. Intermittent hypoxia: mechanisms of action and some applications to bronchial asthma treatment. J Physiol Pharmacol. 2003 Sep;54 Suppl 1:35-41. PMID: 15886409.
3. Bao X, Liu H, Liu HY, Long Y, Tan JW, Zhu ZM. The effect of intermittent hypoxia training on migraine: a randomized controlled trial. Am JTranslRes. 2020 Jul 15; 12(7):4059-4065. PMID: 32774759; PMCID: PMC7407698.
4. Serebrovska TV, Portnychenko AG, Drevytska TI, Portnichenko VI, Xi L, Egorov E, Gavalko AV, Naskalova S, Chizhova V, Shatylo VB. Intermittent hypoxia training in prediabetes patients: Beneficial effects on glucose homeostasis, hypoxia tolerance and gene expression. Exp Biol Med (Maywood). 2017 Sep; 242(15):1542-1552. doi: 10.1177/1535370217723578. Epub 2017 Jul 31. PMID: 28758418; PMCID: PMC5648288.
5. Bayer, U., Glazachev, O.S., Likar, R. et al.  Adaptation to intermittent hypoxia-hyperoxia improves cognitive performance and exercise tolerance in the elderly.  Adv Gerontol 7, 214–220 (2017). https://doi.org/10.1134/S2079057017030031.
6. Bassovitch, O., and T. V. Serebrovskaya. " Equipment and regimes for intermittent hypoxia therapy." Intermittent Hypoxia: From Molecular Mechanisms To Clinical Applications. 2011. 561-572.
7. Serebrovska TV, Grib ON, Portnichenko VI, Serebrovska ZO, Egorov E, Shatylo VB. Intermittent Hypoxia/Hyperoxia Versus Intermittent Hypoxia/Normoxia: Comparative Study in Prediabetes. High Alt Med Biol. 2019 Dec; 20(4):383-391. doi: 10.1089/ham.2019.0053. Epub 2019. Oct 7. PMID: 31589074.
8. Glazachev, O.S. Optimization of Clinical Application of Interval Hypoxic Training. Biomed Eng 47, 134–137 (2013).https://doi.org/10.1007/s10527-013-9352-7.
9. Behrendt, T., Bielitzki, R., Behrens, M. et al. Effects of Intermittent Hypoxia–Hyperoxia on Performance-and Health-Related Outcomes in Humans: A Systematic Review.. Sports Med – Open 8, 70 (2022). https://doi.org/10.1186/s40798-022-00450-x.
10. Glazachev O, Kopylov P, Susta D, Dudnik E, Zagaynaya E. Adaptations following an intermittent hypoxia-hyperoxia training in coronary artery disease patients: a controlled study. Clin Cardiol. 2017; 40(6):370-376. doi:10.1002/clc.22670.
11. Bayer U, Likar R, Pinter G, et al. Intermittent hypoxic-hyperoxic training on cognitive performance in geriatric patients.  Alzheimers Dement (N Y). 2017; 3(1):114-122. Published 2017 Feb 8. doi:10.1016/j.trci.2017.01.002.
12. Dudnik E, Zagaynaya E, Glazachev OS, Susta D. Intermittent hypoxia-hyperoxia conditioning improves cardiorespiratory ftness in older comorbid cardiac outpatients without hematological changes: a randomized controlled trial. High Alt Med Biol. 2018; 19:339–43. https://doi.org/10.1089/ham.2018.0014.
13. Tuter DS, Kopylov PY, Syrkin AL, et al. Intermittent systemic hypoxic–hyperoxic training for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass surgery: first results from a single-centre, randomised controlled trial. Open Heart 2018; 5:e000891. doi:10.1136/ openhrt-2018-000891.
14. Serebrovska ZO, Serebrovska TV, Kholin VA, Tumanovska LV, Shysh AM, Pashevin DA, Goncharov SV, Stroy D, Grib ON, Shatylo VB, Bachinskaya NY, Egorov E, Xi L, Dosenko VE. Intermittent hypoxia-hyperoxia training improves cognitive function and decreases circulating biomarkers of Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a pilot study. Int J Mol Sci. 2019.https://doi.org/10.3390/ijms20215405.
15. Bayer U, Likar R, Pinter G, Stettner H, Demschar S, Trummer B, Neuwersch S, Glazachev O, Burtscher M. Efects of intermittent hypoxia-hyperoxia on mobility and perceived health in geriatric patients performing a multimodal training intervention: a randomized controlled trial. BMC Geriatr. 2019; 19:167. https://doi.org/10.1186/ s12877-019-1184-1.
16. Bestavashvili AA, Glazachev OS, Bestavashvili AA, Ines D, Suvorov AY, Vorontsov NV, Tuter DS, Gognieva DG, Yong Z, Pavlov CS,Glushenkov DV, Sirkina EA, Kaloshina IV, Kopylov PY. The effects of intermittent hypoxic–hyperoxic exposures on lipid profile and infammation in patients with metabolic syndrome. Front Cardiovasc Med. 2021. https:// doi.org/10.3389/fcvm.2021.700826.
17. Chen PW, Hsu CC, Lai LF, Chi CP, Yu SH. Effects of Hypoxia-Hyperoxia Preconditioning on Indicators of Muscle Damage After Acute Resistance Exercise in Male Athletes. Front Physiol. 2022 Apr 19; 13:824210. doi: 10.3389/fphys.2022.824210. PMID: 35514339; PMCID:PMC9062696.
18. Behrendt T, Bielitzki R, Behrens M, Glazachev OS, Schega L. Effects of Intermittent Hypoxia-Hyperoxia Exposure Prior to Aerobic Cycling Exercise on Physical and Cognitive Performance in Geriatric Patients-A Randomized Controlled Trial. Front Physiol. 2022 May 26; 13:899096.doi: 10.3389/fphys.2022.899096. PMID: 35694402; PMCID: PMC9178199.
19. Rybnikova EA, Nalivaeva NN, Zenko MY, Baranova KA. Intermittent Hypoxic Training as an Effective Tool for Increasing the Adaptive Potential, Endurance and Working Capacity of the Brain. Front Neurosci. 2022 Jun 21; 16:941740. doi: 10.3389/fnins.2022.941740. PMID:35801184; PMCID: PMC9254677.