Prof. Univ. Dr. Cătălina Arsenescu GeorgescuAuthors
Anticoagulant treatment – risks and solutions
Abstract. The anticoagulant treatment is an essential component of modern cardiology, managing thrombotic conditions. The use of anticoagulant medication is associated with a number of adverse effects, the most common being haemorrhage. Anticoagulants can be classified in several ways. There are direct or indirect anticoagulants; oral or parenteral; short- or long-acting. Unfractionated heparin (UFH) is the main type of parenteral anticoagulation in the emergency department. It has a rapid, short-acting effect and is also recommended for patients with severe renal dysfunction. It may be associated with haemorrhagic complications and, in rare cases, heparin-induced thrombocytopenia. Low molecular weight heparins (LMWH) act by the same mechanism as UFH, without requiring monitoring of the therapeutic effect, and are a reliable option for both prophylactic and curative treatment. Heparins have a specific antidote, in the form of protamine sulphate, which cancels their effects. Of the oral anticoagulants, coumarinics are the oldest class still in use today. They have long been the standard for the prevention of thrombotic events, but their disadvantages have caused them to lose ground to direct oral anticoagulants. The latter (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) have the advantage of fewer drug interactions, easier administration and monitoring, and a lower rate of major bleeding complications. Anticoagulant medication has become vital in the prevention of debilitating or life-threatening conditions. In the administration and management of anticoagulant therapy, knowledge of the pharmacokinetics, dosing and management of anticoagulants in the prevention of adverse effects is particularly important for clinicians.
Heparinele dispun de un antidot specific, care le anulează efectele, sub forma sulfatului de protamină. Dintre anticoagulantele orale, cumarinicele reprezintă cea mai veche clasă utilizată încă la ora actuală. Mult timp au reprezentat standardul prevenției evenimentelor trombotice, dar dezavanajele lor le-au făcut să piardă teren în fața anticoagulantelor orale directe. Acestea din urmă (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban), prezintă avantajul numărului mai redus de interacțiuni medicamentoase, al administrării și monitorizării facile precum și o rată mai mică de complicații hemoragice majore. Medicația anticoagulantă a devenit vitală în prevenția unor afecțiuni debilitante sau amenințătoare de viață. În administrarea și conducerea tratamentului anticoagulant este deosebit de importantă pentru clinicieni cunoașterea farmacocineticii, dozajului și managementului anticoagulantelor în prevenția efectelor adverse.
Terapia anticoagulantă este o componentă esențială a cardiologiei moderne, ajutând la prevenirea și gestionarea afecțiunilor cu substrat trombotic. Utilizarea medicației anticoagulante este asociată cu o serie de efecte adverse, cele mai frecvente fiind hemoragiile. Anticoagulantele pot fi clasificate în mai multe moduri. Putem discuta despre anticoagulante directe sau indirecte; orale sau parenterale; cu acțiune scurtă sau lungă. Heparina nefracționată (HNF), constituie principala variantă de anticoagulare parenterală în urgență. Are efect rapid, cu durată scurtă de acțiune fiind recomandată și în cazul pacienților cu disfuncție renală severă. Poate asocia complicații hemoragice și, în cazuri rare, trombocitopenie heparin-indusă. Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) acționează prin același mecanism ca și HNF, fără a necesita monitorizarea efectului terapeutic, fiind o variantă fiabilă atât în tratament profilactic cât și curativ.
Terapia anticoagulantă este o componentă esențială a cardiologiei moderne, ajutând la prevenirea și gestionarea afecțiunilor cu substrat trombotic, la reducerea riscului de evenimente cardiovasculare grave și la îmbunătățirea calității vieții și a prognosticului funcțional al pacienților. Tratamentul anticoagulant este necesar pentru o varietate de patologii, cum ar fi fibrilația atrială, tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară, protezele valvulare mecanice sau alte afecțiuni care predispun la formarea de trombi. Doza și durata acestuia depind de severitatea afecțiunii și de răspunsul pacientului la medicament. Utilizarea sa trebuie să fie atent adaptată la nevoile și riscurile individuale ale fiecărui pacient. Ultimele decenii au adus o dezvoltare semnificativă a variantelor de tratament anticoagulant, cu maximizarea beneficiilor și reducerea riscurilor. Chiar și așa, utilizarea medicației anticoagulante este asociată și cu o serie de efecte adverse, dintre care cele mai frecvent întalnite sunt hemoragiile.
Anticoagulantele pot fi clasificate în mai multe moduri, în funcție de diferite criterii. Putem discuta despre anticoagulante directe sau indirecte. Cele directe acționează asupra factorilor de coagulare și includ heparinele, inhibitorii direcți ai factorului Xa și inhibitorii direcți ai trombinei. Anticoagulantele indirecte sunt reprezentate de către antivitaminele K (AVK). În funcție de calea de administrare, discutăm despre anticoagulante orale (AVK, dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban) sau parenterale (heparine). De asemenea, în funcție de durata de acțiune, putem discerne între anticoagulante cu acțiune scurtă – cu efecte imediate, dar care necesită monitorizare frecventă – sau lungă – care necesită monitorizare zilnică.
Principalul efect advers al utilizării tratamentului anticoagulant este reprezentat de complicațiile hemoragice, care pot constitui o urgență. Aceastea poate fi minore (epistaxis, hematurie), sau majore (hemoragii intracraniene, intravertebrale, retroperitoneale, pericardice, intraarticulare, intramusculare cu apariția sindromului de compartiment sau scăderea nivelului hemoglobinei cu peste 2 g/dl ori, necesitatea de transfuzie a ≥ 2 unități de masă eritrocitară). Managementul acestora presupune măsuri nespecifice, umplere volemică, adminsitrare de produse derivate de sânge sau sânge integral, administrare de hemostatice cât și măsuri specifice prin administrare de antidoturi or hemostaza chirurgicală, acolo unde este cazul.
În cele ce urmează, am ales să facem o scurtă trecere în revistă a tipurilor de medicație anticoagulantă precum și a mijloacelor disponibile pentru contracararea efectului, în caz de necesitate. Heparina nefracționată (HNF) acționează prin formarea unui complex alături de antitrombina III și inhibarea trombinei dar și a factorului X activat. Exercită un efect rapid, dar cu durată scurtă de acțiune. Este recomandată și în cazul pacienților cu disfuncție renală severă, datorită timpului scurt de înjumătățire, a reversibilității rapide și monitorizării facile. Se administrează inițial în bolus, continuat ulterior cu o perfuzie intravenoasă continuă în funcție de greutatea pacientului. Necesită monitorizarea efectului prin determinarea timpului parțial de tromboplastină activată, care trebuie menținut între 50-70 secunde, sau la valori de 1,5-2,5 ori mai mari decât cea normală. În afară de posibilele complicații hemoragice, HNF prezintă, în cazuri rare, riscul de trombocitopenie heparin-indusă (HIT). Acesta este o reacție adversă rară, potențial gravă. Poate apărea în două forme principale. HIT de tip 1 este cea mai frecventă și se dezvoltă în primele zile de la începerea tratamentului cu heparină. Scăderea numărului de trombocite este adesea ușoară și nu este însoțită de simptome notabile. Nu necesită oprirea tratamentului cu heparină, prezentând, de obicei, remisie spontană. HIT de tip 2: este mai rară, dar gravă. Apare de obicei între 5 și 14 zile de la începerea tratamentului și se caracterizează printr-o scădere semnificativă a numărului de trombocite, determinând o serie de evenimente trombotice. HIT de tip 2 necesită oprirea imediată a tratamentului cu heparină și luarea în considerare a unui anticoagulant alternativ.
Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) acționează prin același mecanism ca și HNF, dar prin inhibarea cu predilecție a factorului Xa. Prezintă o biodisponibilitate foarte bună, un timp de înjumătățire crescut și efect prelungit, fără a necesita monitorizarea efectului terapeutic prin determinarea aPTT. În anumite cazuri, monitorizarea se poate realiza prin măsurarea activității antifactor X, la 4 ore de la ultima doză. Se administrează intravenos de două ori pe zi, în funcție de greutatea pacientului (tratament curativ) sau o dată pe zi (tratament profilactic). Datorită eliminării pe cale renală, în cazul pacienților cu disfuncție renală, este necesară ajustarea dozei în funcție de rata de filtrare glomerulară. Indicațiile și efectele adverse sunt similare cu cele ale HNF, aceasta din urmă fiind preferată când este necesar un efect terapeutic rapid sau se are în vedere stoparea promptă a medicației anticoagulante. Principalul antidot pentru heparine este sulfatul de protamină. Acesta se leagă de heparină și îi neutralizează efectele. Este utilizat pentru inversarea rapidă a efectelor HNF și, într-o măsură mai mică, a HGMM.
Fondaparinux este un anticoagulant de sinteză, cu administrare subcutanată, care activează antitrombina III și inhibă selectiv factorul Xa. Are un timp de înjumătățire de până la 17 ore, permițând o anticoagulare prelungită și administrarea o dată pe zi. Insuficiența renală severă contraindică folosirea fondaparinux. Față de heparine, lipsa unui antidot specific constituie o problemă suplimentară în gestionarea eventualelor complicații hemoragice, cu atât mai mult cu cât sulfatul de protamină nu are niciun efect în cazul fondaparinux.
Dintre anticoagulantele orale, cumarinicele sau anticoagulantele antivitamină K (AVK) reprezintă cea mai veche clasă utilizată încă la ora actuală. Acestea includ warfarina (indisponibilă în România) și acenocumarolul și acționeză prin inhibiția factorilor coagulării dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X). Efectul acenocumarolului debutează după 36 ore de la prima administrare, cu o durată de acțiune de 36-72 ore. Ajustarea dozelor se realizeaza în funcție de INR (optim 2-3 pentru majoritatea indicațiilor). Mult timp au reprezentat standardul prevenției evenimentelor trombotice, dar dezavanajele lor legate de labilitatea efectului anticoagulant, schemele – uneori complexe – de administrare, numeroasele interacțiuni medicamentoase și alimentare, precum și monitorizarea periodică a efectului, le-au făcut să piardă teren în fața anticoagulantelor orale directe. Chiar și așa, reprezintă unica variantă de tratament anticoagulant oral pentru pacienții cu proteze valvulare mecanice. Riscul hemoragic este direct proporțional cu efectul anticoagulant și cu valoarea INR. Deși utilizată frecvent în cazul unor hemoragii sub AVK, vitamina K nu este un antidot specific, fiind o opțiune de control al hemoragiei alături de concentratele de complex protrombinic și plasma proaspătă congelată.
Anticoagulantele orale directe (DOAC), acționează prin inhibiție directă asupra trombinei (dabigatran) și respectiv asupra factorului X activat (apixaban, rivaroxaban, edoxaban). Acestea au prezentat o creștere marcată a utilizării, odată cu includerea lor în ghidurile Societății Europene de Cardiologie și ale asociațiilor de profil americane cât și datorită unei mai bune accesibilități odată cu includerea pe listele de compensare. Totodată, prezintă avantajul numărului mai redus de interacțiuni medicamentoase, al administrării și monitorizării facile precum și o rată mai mică de complicații hemoragice majore. Pentru obținerea unei balanțe bune între prevenția evenimentelor trombotice și riscul hemoragic, este necesară dozarea corespunzătoare și administrarea dozelor reduse, doar în cazul întrunirii criteriilor aferente fiecărui agent. Actualmente, în cazurile de sângerare severă sau în situații de urgență sunt disponibile antidoturi specifice pentru înlăturarea efectului DOAC. Primul dintre acestea, idarucizumab antagonizeză prin legare specifică dabigatranul, neutralizând rapid efectul acestuia. O acțiune similară, dar în cazul inhibitorilor de factor Xa, o prezintă andexanet alfa.
În concluzie, medicația anticoagulantă a devenit vitală în prevenția unor afecțiuni debilitante sau amenințătoare de viață. Apreciem că, în administrarea și conducerea tratamentului anticoagulant, este esențială respectarea cu strictețe a indicațiilor de prescriere. Teama de o eventuală hemoragie nu justifică prescrierea într-o doză subterapeutică față de indicațiile aferente fiecărui agent anticoagulant în parte. Mai mult, majoritatea covârșitoare a complicațiilor hemoragice sunt minore, iar subdozajul duce la creșterea semnificativă a riscului trombotic, fără diminuarea importantă a riscului hemoragic. Prescrierea corectă și urmărirea adecvată a pacientului pe parcursul tratamentului reprezintă cheia unei bune prevenții a evenimentelor trombotice, cu riscuri minime. Având în vedere considerentele detaliate anterior, este deosebit de importantă pentru clinicieni cunoașterea farmacocineticii, dozajului și managementului anticoagulantelor în prevenția efectelor adverse.
