„Zilei mondiale a astmului“

Astmul este una dintre cele mai frecvente afecțiuni inflamatorii cronice, cu două fenotipuri relevante clinic, astmul alergic și astmul non-alergic (intrinsec). La nivel mondial, suferă în prezent de astm aproximativ 350 de milioane de persoane, iar prevalența bolii crește cu 50% cu fiecare deceniu. Prevalența astmului este în medie între 5% și 7,8% în populația globală conform CDC (Centers for Disease Control and Prevention). În țările occidentale, prevalența astmului este și mai mare, de aproximativ 10% din populație. Astmul afectează toate vârstele: fenotipul alergic este cea mai frecventă boală cronică a copilăriei, adolescenței și vârstei adulte și afectează pacienții în anii cei mai productivi. Astmul alergic este cea mai frecventă formă de astm la nivel global, prevalența sa crescând progresiv în ultimii 25 de ani (de la 59% în 1996 până la 66% în 2016), în timp ce prevalența astmului non-alergic nu a crescut semnificativ. Se consideră astăzi că 2 din 3 astmatici are o formă de astm alergic. În paralel a crescut și prevalența rinitei alergice, ceea ce relevă o tendință globală de creștere a prevalenței bolilor alergice respiratorii. Legat de vârsta de debut a bolii, astmul este cea mai frecventă boală cronică a copiilor iar astmul alergic este cea mai cel mai frecventă formă de astm întâlnită la copii. Pe măsură ce vârsta de debut a bolii este în perioada adultă, se estimează că astmul este de cauză non-alergică.

Datele Institutului Național de Sănătate Publică din România confirmă că prevalența astmului în țara noastă este de 4-7%, corespunzând unui număr de aproximativ 900.000 de pacienți, din care cel puțin 60% sunt alergici, corespunzând unui număr de aproximativ 500.000 de pacienți. Majoritatea pacienților cu astm alergic prezintă și simptome de rinoconjunctivită alergică. Dintre pacienții cu astm, un procent de 2-5% evoluează spre forme severe care necesită terapii complexe, au frecvente exacerbări care necesită vizite în serviciul de urgență sau internări, toate generatoare de costuri mari pentru sistemul de sănătate publică, absenteism de la locul de muncă și alterarea calității vieții pacientului inclusiv risc de deces. Din datele Institutului Național de Sănătate Publică din România, mortalitatea prin astm este de 0,9 la 100.000 de locuitori. Conform datelor publicate de Universitatea Washington în sistemul VizHub.healthdata.org povara creată de astm în România se concretizează prin: mortalitate de 1,3 la 100.000, ani de viață ajustați cu incapacitate (DALY) de 190 la 100.000 și ani de viață trăiți cu incapacitate YLD de 170 la 100.000.
Astmul este o boală inflamatorie a căilor respiratorii, care determină simptome caracteristice: tuse, în special noaptea, respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, senzație de constricție, durere sau presiune la nivel toracic. Nu orice persoană cu astm are aceleași simptome în același mod. Simptomele de astm pot varia, de asemenea ca intensitate, de la ușoare până la severe. Unele persoane cu astm pot avea perioade îndelungate fără niciun simptom, cu agravarea periodică în timpul unei crize de astm. Alții ar putea avea simptome de astm în fiecare zi. În plus, unii oameni pot avea simptome doar în timpul exercițiilor fizice sau când suferă de infecții virale. Frecvent sunt asociate comorbidități, dintre care cele mai frecvente sunt din sfera ORL (rinita alergică, rino-sinuzita, polipoza nazală), din sfera digestivă (boala de reflux gastro-esofagian), obezitatea, dermatita atopică, boli psihologice (anxietate, depresie, tulburări de comportament). Diagnosticul de astm trebuie pus de către medic, necesitând cooperarea interdisciplinară, deoarece prezența comorbidităților poate avea un impact negativ asupra controlului bolii.
Trebuie subliniat că pentru astm nu există vindecare. Simptomele astmului pot fi tratate eficient la majoritatea pacienților, la costuri considerabile, dar netratarea astmului este și mai costisitoare. Mulți pacienți rămân slab controlați, în ciuda tratamentului disponibil. Astăzi, glucocorticosteroizii sistemici cu efectele lor secundare dăunătoare pot fi înlocuiți la mulți pacienți cu imunoterapie alergenică țintită, sau terapii biologice țintite.
Practicarea medicinei de precizie în astm este departe de a fi optimă, din cauza înţelegerii incomplete a naturii complexe a imunopatologiei astmului. Categoria pacienţilor cu astm sever este destul de heterogenă şi, ca atare, nu poate fi utilizată o abordare unică pentru a gestiona aceşti pacienţi. Cu toate că majoritatea pacienţilor cu astm sever prezintă inflamaţie de tip T2-high, mecanismele care stau la baza acestei inflamaţii pot varia drastic. Acest aspect poate fi observat şi prin gradul mare de variaţie a răspunsului pacienţilor la terapiile biologice – unii pacienţi au un răspuns extrem de favorabil, alţii prezintă răspuns suboptimal, iar la alţii tratamentul eşuează. Un răspuns bun (de tip super-responder) la terapiile biologice poate fi definit printr-o ameliorare a trei sau mai multe criterii (dintre care cel puţin două criterii majore) pe o perioadă de 12 luni. Este nevoie de o mai bună înţelegere a modului în care aceşti super-responderi pot fi identificaţi şi a factorilor determinanţi ai răspunsului favorabil la terapiile biologice. În mod similar, trebuie să identifice mai bine cauzele răspunsurilor suboptimale şi ale eşecurilor la tratament. Opţiunile noi de tratament cu ajutorul terapiilor biologice de nouă generație în astm care țintesc epiteliul bronșic şi a diferitelor ţinte terapeutice, managementul astmului sever continuă să fie o provocare.
Anti-TSLP – Tezepelumab este primul anticorp uman IgG2 direcţionat împotriva TSLP. Primul studiu clinic de evaluare a eficacităţii tezepelumabului s-a realizat la pacienţi cu astm uşor şi a relevat o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor funcţionali respiratori, o reducere a eozinofilelor în sângele periferic şi în spută, a IgE seric şi a FeNO, precum şi a frecvenţei exacerbărilor (Gauvreau et al., 2014; Marone et al., 2019; Corren et al., 2021). Aceste date sugerează că ţintirea citokinelor din amontele inflamaţiei, precum limfopoietina stromală timică (TSLP), poate fi benefică în multiple endotipuri de astm, atât de tip T2-high, cât şi T2-low.
Anti-IL33 – Itepekimab (anti-IL-33) a fost iniţial studiat pentru alte afecţiuni alergice, precum dermatita atopică şi alergia la alimente (Chen et al., 2019; Chinthrajah et al., 2019). Utilizarea lui s-a asociat cu reduceri semnificative ale eozinofilelor din sângele periferic, ale IgE-ului seric total şi ale citokinelor de tip T2.
Astegolimab este un IgG2 mAb uman care blochează semnalizarea IL-33 prin țintirea ST2. Într-un studiu de fază 2b la care au participat pacienți cu astm sever, astegolimab a suprimat ratele de exacerbare a astmului anual. În ceea ce privește biomarkerii, astegolimab a redus numărul de eozinofile din sânge, dar nu și nivelurile de FeNO. ILC2 exprimă IL-4R, ST2 și TSLPR; iar IL-4, IL-33 și TSLP sunt necesare pentru activarea și extinderea ILC2. Astfel, suprimarea acestor căi care induc răspunsurile ILC2 ar putea duce la îmbunătățirea controlului astmului.
Anti-IL-6/TNF – Administrarea combinată de anti-IL-6/TNF induce un efect antiinflamator complex în contextul astmului sever. Inhibarea IL-6 a demonstrat scăderea frecvenței neutrofilelor, în timp ce ablația TNF a suprimat predominant infiltratul eozinofilic în căile respiratorii. Mai mult, administrarea de anticorpi de neutralizare a IL-6 a prevenit acumularea de celule Th17- și Th1- în căile respiratorii. Eozinofilia este inhibată în cazul blocării TNF și nu a fost observată în cazul administrării de anti-IL-6. Inhibarea combinată a IL-6 și TNF a avut un efect complex constând în reducerea atât a eozinofiliei , cât și a neutrofiliei mediate de Th1/Th17 și prevenirea remodelării tisulare în căile respiratorii. Prin urmare, terapia combinată anti-IL-6/TNF poate fi benefică în inhibarea răspunsurilor inflamatorii cheie în inflamația alergică a căilor respiratorii și în prevenirea efectelor secundare ale monoterapiei.
Anti-Siglec-8 – (Siglec)-8 este un receptor de suprafață celulară care a apărut ca o țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentul bolilor alergice și inflamatorii. Siglec-8 este un receptor inhibitor care se găsește selectiv pe mastocitele și eozinofilele umane. S-a demonstrat că legarea unui anticorp monoclonal (mAb) de Siglec-8 induce distrugerea eozinofilelor activate de citokine și inhibă activarea mastocitelor mediate de IgE. Modelul de exprimare a Siglec-8 în eozinofilele din sângele periferic și țesuturi le face o țintă terapeutică atractivă pentru bolile asociate cu eozinofile ridicate. Mab se leagă de Siglec-8 de pe eozinofile și induc moartea celulară, care este dependentă de caspază. Apoptoza este mediată de enzime proteolitice numite caspaze, care declanșează moartea celulară prin scindarea unor proteine specifice din citoplasmă și nucleu.
Anti-IgE – Ligelizumab (QGE031) este un nou mAb anti-IgE, care a arătat în primele faze ale dezvoltării sale o suprimare mai mare a IgE seric liber în comparaţie cu omalizumab; acelaşi efect a fost observat şi la pacienţii cu niveluri foarte ridicate de IgE (Newcomb et al., 2013). În ciuda datelor iniţiale promiţătoare, studiul de fază 2 CQGE031B2201 nu a satisfăcut rezultatul primar, deoarece superioritatea ligelizumabului faţă de placebo nu a fost demonstrată (Trischler et al., 2021). Deşi ligelizumab are efecte mai puternice decât omalizumab în ceea ce priveşte inhibarea legării IgE la FcεRI, există diferenţe în blocarea legării IgE în raport cu FcεRI şi FcεRII/CD23 între cei doi compuşi. Prin urmare, datele sugerează că diferiţi anticorpi anti-IgE ar putea fi selectiv eficienţi pentru diferite boli IgE-mediate.
Societatea Română de Alergologie și Imunologie Clinică se alătură, ca în fiecare an, societăților academice medicale care promovează Ziua mondială a astmului, eveniment organizat de GINA (Global Initiative for Asthma) anual, la începutul lunii mai.
Tema propusă spre dezbatere în 2023 este „Îngrijirea astmului pentru toți”, pornind de la evidențele care relevă că cea mai mare parte a poverii date de morbiditatea și mortalitatea cauzată de astm este generată în țările cu venituri mici și medii.
Recomandările internaționale vin în sprijinul măsurilor menite să reducă această povară, prin implicarea liderilor din domeniul sănătății în asigurarea disponibilității și accesului la medicamente eficiente și de calitate. GINA propune creșterea și consolidarea legăturii cu factorii de decizie locali și naționali. Mesajul „Îngrijirea astmului pentru toți” promovează dezvoltarea și implementarea unor programe eficiente de management al astmului în toate țările.
Totodată, este promovată inițiativa de a asigura recomandări specifice pentru sustenabilitatea mediului prin împărtășirea preocupărilor legate de sănătatea planetei, cu o prioritate ridicată pentru siguranța pacienților.
GINA propune o colaborarea multi-fațetată pentru a îmbunătăți viața persoanelor cu astm la nivel global, în paralel cu grija pentru mediu, considerată vitală.
În acest sens, membrii SRAIC se alătură în acțiunile de maximă actualitate și importanță legate de conștientizarea asupra poverii generate de astm în societate. Ca și în anul trecut, ne implicăm în capacitarea celor care pot, știu și doresc să contribuie la găsirea de soluții pentru managementul astmului, o boală care afectează toate vârstele, dar mai ales copiii și pleacă de la gravele probleme de mediu, pe care trebuie să le rezolvăm împreună.

Astmul este în prezent subdiagnosticat și subtratat, deși utilizarea noilor terapii a avut un impact pozitiv asupra controlului bolii. Numărul tot mai mare de internări în spital pentru astm, care sunt mai frecvente la copiii mici, reflectă o creștere a formelor de astm sever, un management defectuos al bolii și sărăcia. În urmă cu 10 ani se raportau la nivel mondial aproximativ 180.000 de decese anual din cauza astmului iar în prezent mor zilnic 1150 de persoane din cauza astmului (conform Ghidului EAACI din 2021). Majoritatea deceselor cauzate de astm apar la cei peste 45 de ani și ar putea fi în mare măsură evitabile, fiind frecvent cauzate de îngrijirea medicală inadecvată pe termen lung sau de accesul difícil la asistența medicală în timpul crizei de astm.

În ciuda opţiunilor noi de tratament şi a diferitelor ţinte terapeutice, managementul astmului sever continuă să fie o provocare și are efecte semnificative asupra performanțelor școlare, la muncă și sociale ale persoanelor care suferă de această boală. Povara financiară pentru pacienții cu astm din diferite țări occidentale variază de la 300 USD la 1.300 USD per pacient pe an, afectându-i în mod disproporționat pe cei cu forme severe de boală (The Global Burden of Asthma, 2006). Terapiile biologice au îmbunătăţit opţiunile de tratament pentru pacienţii cu astm sever, dar sunt necesare recomandări de tratament pentru a îmbunătăţi calitatea îngrijirii pacienţilor şi de a promova un tratament sigur şi eficace cu terapii biologice pentru pacienţii cu astm sever. Înţelegerea mecanismelor moleculare şi a caracteristicilor fenotipice, precum şi identificarea biomarkerilor vor ajuta la ghidarea optimă a tratamentului şi la monitorizarea răspunsului terapeutic, pentru a le asigura o terapie personalizată pacienţilor cu astm sever.

Bibliografie

1. www.ginasthma.org
2. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma
3. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-22
4. Dierick BJH, van der Molen T, et al, Burden and socioeconomics of asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and food allergy. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2020 Oct;20(5):437-453. doi: 10.1080/14737167.2020.1819793. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32902346.
5. Sullivan PW, Ghushchyan VH, et al, The burden of adult asthma in the United States: evidence from the Medical Expenditure Panel Survey. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):363-369.e1-3. doi: 10.1016/j.jaci.2010.10.042. Erratum in: J Allergy Clin Immunol. 2012 Feb;129(2):587-8. PMID: 21281868.
6. Uphoff E, Cabieses B, et al. A systematic review of socioeconomic position in relation to asthma and allergic diseases. Eur Respir J. 2015 Aug;46(2):364-74. doi: 10.1183/09031936.00114514. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25537562.
7. Ramírez-Jiménez, F.; Pavón-Romero, G.F.; et al. Biologic Therapies for Asthma and Allergic Disease: Past, Present, and Future. Pharmaceuticals 2023, 16, 270. https://doi.org/10.3390/ ph16020270
8. Gubernatorova EO, Namakanova OA, et al.(2021) Novel Anti-Cytokine Strategies for Prevention and Treatment of Respiratory Allergic Diseases. Front. Immunol. 12:601842. doi: 10.3389/fimmu.2021.601842
9. Matsuyama T, Matsuyama H, et al. The Therapeutic Potential for Targeting Group 2 Innate Lymphoid Cells in Asthma. Front Immunol. 2022 Jul 13;13:930862. doi: 10.3389/fimmu.2022.930862. PMID: 35911708; PMCID: PMC9327784.
10. Wechsler, M.E.; Ruddy, M.K.; Pavord, I.D.; Israel, E.; Rabe, K.F.; Ford, L.B.; Maspero, J.F.; Abdulai, R.M.; Hu, C.-C.; Martincova, R.; et al. Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with Moderate-to-Severe Asthma. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 1656–1668.
11. Menzies-Gow, A.; Corren, J.; Bourdin, A.; Chupp, G.; Israel, E.; Wechsler, M.E.; Brightling, C.E.; Griffiths, J.; Hellqvist, Å.; Bowen, K.; et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1800–1809.
12. Trischler J, Bottoli I, Janocha R, Heusser C, Jaumont X, Lowe P, Gautier A, Pethe A, Woessner R, Zerwes HG, Zielen S. Ligelizumab treatment for severe asthma: learnings from the clinical development programme. Clin Transl Immunology. 2021 Mar 15;10(3):e1255. doi: 10.1002/cti2.1255. PMID: 33747510; PMCID: PMC7958305.
13. 2022 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/gina-reports/
14. Fahy, J.v. Type 2 inflammation in asthma—Present in most, absent in many. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 57–65.