Când oprim antibioterapia?

Utilizarea corectă a antibioticelor, controlul sursei şi optimizarea functională precoce în sepsis şi soc septic au condus la îmbunătaţirea semnificativă a prognosticului şi la creşterea supravieţuirii. În acelaşi timp, se constată că se administrează în mod excesiv, inutil și pentru o durată de timp prea mare antibiotice. La 20-30% dintre pacienţii spitalizaţi se iniţiază în mod eronat antibioterapie în sindroame inflamatorii noninfecţioase sau pentru situaţii de colonizare microbiană. Abuzul de antibiotice conduce la apariţia efectelelor adverse cu impact major asupra morbidităţii, mortalităţii, a duratei de spitalizare şi a costurilor. Trebuie subliniat că datele medicale recente arată că o durată mai scurtă de antibioterapie comparativ cu durata tradiţională aplicată standard, are eficienţă terapeutică similară şi nu duce la creșterea mortalităţii şi la recurenţa infecţiei. Scurtarea duratei de antibioterapie este o recomandare fermă a ghidurilor de tratament al bolilor infecţioase, iar intervalul optim de antibioterapie trebuie individualizat în funcţie de evoluţia clinică și a biomarkerilor inflamataori.

Antibioticele reprezintă una dintre cele mai frecvente categorii de medicamente prescrise în practica medicală, la pacienții din ambulator sau spitalizaţi, cu scopul tratării unei infecții sau pentru profilaxia unei infecții în cazul aplicării unor manevre terapeutice invazive. Se raportează în literatură că 50% dintre pacienţii admişi în spital şi 70% dintre pacienţii din terapie intensivă au primit cel puţin un antibiotic în cursul internării(1,2). Utilizarea antibiotecelor este în continuă creştere la nivel global; o analiză a consumului de antibiotice în 76 de țări a arătat că din anul 2000 până în 2015, consumul de antibiotice exprimat în doze zilnice definite (defined daily doses-DDD) a crescut cu 65% iar rata consumului de antibiotice (DDD la 1000 de locuitori pe zi) cu 39%, atât în țările cu venituri mici şi medii cât şi în țările cu venturi mari. Acelaşi studiu estimează că, în lipsa unor strategii eficiente de control al antibioterapiei, consumul de antibiotice va creşte cu 200% în anul 2030(3).
Antibioterapia este o verigă esențială în tratamentul sepsisului. Conform ghidului Surviving Sepsis Campaign 2016 şi 2021(4), administrarea intravenoasă a antibioticelor cu spectru larg în prima oră în sepsisul confirmat sau suspectat, este o recomandare puternică. Controlul sursei sepsisului, antibioterapia adecvată inițiată precoce, resuscitarea volemică şi optimizarea perfuziei tisulare au condus la îmbunătaţirea semnificativă a prognosticului şi la creşterea supravieţuirii la pacienţii cu sepsis şi soc septic.
În acelaşi timp, se constată că se administrează în mod excesiv şi inutil antibiotice; la 20-30% dintre pacienţii spitalizaţi se inițiază în mod eronat antibioterapie în sindroame inflamatorii noninfecţioase sau pentru situaţii de colonizare microbiană. Un alt aspect legat de administrarea inutilă de antibiotice se referă la durata tratamentului. Datele publicate în ultimii 10 ani aduc argumente asupra beneficiilor scurtării duratei de administrare a antibioticelor şi atrag atenţia că o durata lungă de antibioterapie reprezintă o practică medicală indecvată. Administrate în exces, antibioticele conduc la apariţia efectelelor adverse care au un impact major asupra morbidităţii, mortalităţii, a duratei de spitalizare şi a costurilor.

Probemele legate de antibioterapie sunt extrem de complexe deoarece vizează atât momentul iniţierii, alegerea antibioticului sau a combinației de antibiotice adecvate, stabilirea căii de administrare şi doza optimă, precum şi durata antibioterapiei. Obiectivul major al tratamentului cu antibiotice este de obţinere a eficienței terapeutice, tratarea infecției, dar trebuie avut în vedere şi minimizarea efectelor adverse ale antibioticelor precum şi adaptarea dozelor la disfuncțiile pe care le prezintă bolnavul.

Dacă inițierea antibioterapiei este, în general, bine standardizată prin protocoale şi ghiduri ale societăţilor de boli infecţioase (de exemplu Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021)(4), durata optimă de antibioterapie şi care este momentul când se poate opri admnistrarea de antibiotice reprezintă adevărate provocări pentru practicienii din întreaga lume. Totuşi ghidul de management în sepsis din 2021 (Surviving sepsis campaign 2021)(4) recomandă pentru cazurile de sepsis sau șoc septic la care s-a realizat controlul adecvat al sursei, scurtarea duratei de antibioterapie şi pledează pentru renunțarea la practicile traditionale de antibioterapie cu durată standard (ex de 7-14 zile, etc).
Multiple studii şi editoriale atrag atenţia că durata de antibioterapie prelungită inutil reprezintă un factor semnificativ statistic pentru riscul de apariţie a efectelor negative precum rezistenţa la antibiotice, selectarea florei oportuniste, dismicrobismul intestinal şi dezvoltarea infecției intestinale cu Clostridium

Difficile, efecte toxice hepatice, renale, hematologice, neurologice, reacții alergice, leziuni dermatologice, tulburări de ritm cardiac, etc (Tabelul nr 1) ceea ce implică o creştere a morbidității și costuri ridicate pentru sistemul de sănătate. Una dintre cele mai serioase probleme legate de antibioterapie este perturbarea ecosistemelor microbiene şi selectarea florei rezistente la antibiotice, efect ce se instalează chiar după administrarea primelor doze. Astfel este favorizată dezvoltarea infecţiilor cu germeni multidrogrezistenti (MDR), agenți care sunt sursa unor infecții severe, cu mortalitate ridicată (40-60% la pacienţii din terapie intensivă). Trebuie să subliniem că tratamentul acestor infecții reprezintă o mare provocare în condițiile în care resursa de antibiotice noi este mult redusă, iar costul acestor medicamente de ultima generație este în general foarte mare. În 2019, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a declarat rezistența antimicrobiană drept una dintre primele 10 amenințări globale pentru sănătatea publică(5).
Multiple rapoarte medicale actuale subliniază că scurtarea duratei de antibioterapie reprezintă cea mai eficientă strategie pentru reducerea rezistenței la antibiotice, mecanismul principal fiind scăderea presiunii de selecţie a tulpinilor bacteriene rezistente.
Studii clinice şi metaanalize publicate în ultimii 10 ani susţin că o durată mai scurtă de antibioterapie comparativ cu duratele lungi tradiționale au eficienţă terapeutică similară, nu duc la creșterea mortalităţii şi la recurenţa infecţiei(6).
Pornind de la ipoteza că o durată mai scurtă de antibioterapie poate fi eficientă în tratarea infecției dar și în reducerea costurilor și a complicaţiilor, Royer și colaboratorii(7) publică în 2018 o metaanaliză ce cuprinde trialuri clinice raportate între 1990 și 2017 în Europa și în Statele Unite referitoare la evoluția pacienților adolescenți şi adulți spitalizați cu diverse infecții (pneumonii, infecții intraabdominale, infecții urinare, infecții ale ţesuturilor moi), la care au urmărit eficienţa terapeutică, mortalitatea, recurenţa infecției, incidenţa infecției cu bacterii multidrug rezistente (MDR), costurile și durata de internare în spital. Referitor la eficiența terapeutică, studiul concluzionează că o durată mai scurtă de antibioterapie între 5 și 7 zile nu este inferioară antibioterapiei de lungă durată, de 10-14 zile în tratarea infecţiei. Mai mult de 45 de trialuri clinice precum și 2 metaanalize publicate în utimii 10 ani, demonstrează că nu există diferenţe între o durată mai scurtă de antibioterapie de 3-5 zile comparativ cu durata tradițională de antibioterapie de 7-14 zile, concluzionând că o durată mai scurtă de antibioterapie este eficientă terapeutic iar efectele negative sunt reduse (“shorter is better”)(8). Această atitudine terapeutică „mai scurt este mai bine” care s-a lansat în ultimul deceniu adoptă o abordare bazată pe dovezi cu scopul de a demonstra siguranța antibioterapiei cu durate mai scurte comparativ cu cea cu durată fixă

Care este strategia pe baza căreia putem opri antibioterapia la pacienții critici?
Decizia de a opri antibioterapia se bazează pe coroborarea elementelor referitoare la evoluția clinică, controlul sursei infecției, evoluția biomarkerilor, în special a procalcitoninei precum şi la negativarea culturilor miocrobiologice.
Cel mai important indicator în decizia de intrerupere a antibioterapiei este criteriul evoluţiei clinice. Îmbunătăţirea statusului clinic și remisiunea disfuncţiilor de organ, ameliorarea stării de conştiență, a parametrilor respiratori şi hemodinamici, sunt aspecte semnificative care trebuie luate în considerare în algoritmul privind durata antibioterapiei. Stabilizarea funcțională hemodinamică şi respiratorie reprezintă un element mult mai valoros în algoritmul decizional privind durata antibioterapei decât dispariția completă a febrei, a tusei productive sau decât rezoluţia completă a imaginilor pulmonare. Aceşti parametri clinici tradiționali nu se corelează cu predicția răspunsul clinic la antibioterapie și nu pot constitui motive pentru continuarea antibioterapiei. Ghidul Societății Americane de Boli Infecțioase (IDSA) din 2019 recomandă în pneumonia comunitară întreruperea antibioterapiei după 5 zile dacă starea pacientului se ameliorează (se stabilizează ca stare de constienţă, se poate hidrata, se poate alimenta, creşte tensiunea arterială, se normalizează frecvența cardiacă şi respiratorie, creşte presiunea parţială a oxigenului în sângele arterial sau saturația periferică în oxigen)(8).
În Tabelul nr 2 sunt redate recomandările privind durata antibioterapiei în diverse afecţiuni infecţioase, ghidate de evoluția răspunsului clinic şi eficiența terapeutică
O verigă extrem de importantă în algoritmul strategic decizional de oprire a tratamentului antibiotic este controlul sursei infecției. Aceasta presupune îndepartarea chirurgicală sau minim invazivă prin drenajul colecţiilor infectate, excizia și debridarea ţesuturilor infectate precum și exctracţia dispozitivelor medicale infectate (proteze, catetere, etc).
În practică ne cofruntăm cu situaţii particulare extrem de dificil de gestionat, cu stări septice la care culturile microbiologice sunt negative sau cu cu infecţii trenante, cu focare septice greu de sterilizat în patologii precum osteomielite, endocardite cu bacteriemii persistente sau infecţiile la pacienţii neutropenici sau cu pancreatite severe necrozante suprainfectate, la care arsenalul de antibioterapie este complex și cu durate prelungite. În 2017 a fost publicat în Lancet Haemathology(9) un studiu ale cărui rezultate susţin că la pacienții neutropenici febrili dar la care culturile microbiologie sunt negative antibioterapia empirică se poate opri în siguranţă pentru pacient, după 72 de ore de afebriltate şi ameliorare clinică, chiar dacă încă persista neutropenia. Clasic antibibioterapia la acești pacienți se întrerupe după 3 zile de afebrilitate și după creşterea neutrofilelor. În cazul osteomielitelor bacteriene Bernard(10) a demonstrat noninferioritatea tratamentuilui antibiotic cu durată de 6 săptămâni comparativ cu antibioterapia cu durată de 12 săptămâni. Aceste date demonstrează că și în situaţiile în care antibioterapia necesită durate mai lungi de administrare pentru rezolvarea focarelor infectioase, se poate reduce perioada de admistrare, în siguranţă pentru pacient, dacă se constată ameliorare clinică și biologică.
Referitor la tratamentul pneumoniei asociate ventilației mecanice (ventilator-associated pneumonia VAP) cu germeni Gram negativi multidrogrezistenți Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonie sau Acinetobacter rezultatele publicate privind eficiența antibioterapiei cu durate scurte de 8 zile vs durate lungi de 14 zile asupra reducerii mortalității şi scăderii recurenței, sunt controversate. Un studiu publicat în 2022 pe 186 pacienți cu VAP cu Pseudomonas aeruginosa la care s-a analizat supraviețuirea la 28 de zile şi recurența infecției după administrarea de antibioterapie pe o durata de 8 zile (88 pacienți) comparativ cu o durată de 14 zile (98 pacienți). În grupul cu 8 zile mortalitatea a fost de 32,2% şi în grupul de 14 zile mortalitatea a fost de 25%, iar recurența VAP a fost de asemenea mai mare în grupul cu durată scurtă 17% față de 9,2% în grupul cu 15 zile de tratament(11). În acest studiu asupra infecției tip VAP MDR durata scurtă de antibioterapie nu s-a dovedit eficientă vs durată mai mare de antibioterapie.
Un alt indicator utilizat ca marker pentru eficienţa terapeutică şi eradicarea procesului infecțios este reprezentat de evoluția tabloului paraclinic al răspunsului inflamator, în special dinamica descendentă a procalcitonei (PCT). O reducere a acestui biomarker la o valoare <0,25 ng/mL sau o scădere cu 80%-90% din valoarea de vârf a PCT când aceasta are o tendință descendentă dar este mai mare de 5 ng/mL, se corelează cu rezoluţia procesului infecţios; aceste valori sunt considerate cutoff-ul de siguranţă pentru întreruperea antibioterapiei(12,13).

Concluzie
Decizia asupra duratei optime de antibioterapie este un proces complex, care trebuie individualizat în funcţie de pacient, de severitatea infecţiei, de situsul infecţiei, de agentul patogen, etc. Eficienţa terapeutică este uneori dificil de apreciat iar atingerea acestui obiectiv depinde de un cumul de factori, în special de alegerea corectă a antibioticului, a dozei, a căii de administrare, a modului de administrare în funcție de farmacocinetica și farmacodinamia antibioticului. Tratamentul cu antibiotice este esenţial și salvator în cazul patologiilor infecțioase dar practica corectă a antibioterapiei trebuie să aibă în vedere și reducerea administrării inutile de antibiotice pentru a scădea incidența efectelor adverse asociate acestora. Scurtarea duratei de antibioterapie este o recomandare fermă a tuturor ghidurilor de tratament al bolilor infecţioase iar intervalul optim de antibioterapie trebuie individualizat în funcţie de evoluţia clinică și a biomarkerilor inflamatori.