Prof. Univ. Manuela RussuAuthors
Cervical coexistence in premenopause a mycobacterium tuberculosis with one non-keratinizing squamous carcinoma. literature review
Cervix uteri is a rare location for Mycobacterium tuberculosis (MbT) infection, and its assessment/management is still a chalenge for medical staff. The paper presents the association of MbT to a stage IB cervical non-keratinized squamos carcinoma HPV33 induced, in a premenopausal Romanian woman, with primary lung tuberculosis, not activated during presurgery specific oncologic therapy for carcinoma or in postsurgery evolution. The tuberculous granuloma specific pathologic image at microscopy in the hysterectomy specimen made possible the diagnosis of endocervical MbT, which was confimed by PCR for MbT, with no cytological signs, or no other specific direct microbiological tests, or at exo-cervix biopsy pathological assessment.
Tuberculoza (TB), o boală cunoscutặ de peste 5000 de ani, este încặ o provocare şi o povarặ pentru comunitatea sţiinţificặ şi medicalặ contemporanặ, mai ales în perioada infecţiilor virale prin HIV şi recent a pandemiei Covid 19, care agraveazặ infecţia cu Mycobacterium tuberculosis (MbT). „Global Tuberculosis Report 2022”[1] reluat în „Global Tuberculosis Report May 2023” [2] menţioneazặ cặ în perioada 2015- 2021 s-au înregistrat 26,3 milioane de oameni cu TB, şi 1,5 milioane decese, cu o scặdere de 5,9% a mortalitaţii prin MbT pe plan mondial în perioada 2015-2019, dar cu o nouă creştere a deceselor în perioada 2020-2022, paralel cu rata scăzutặ de cazuri noi- de la peak-ul de 7,1 milioane în 2019 la 5,8 milioane în 2020 (mai ales în trei ţặri din Asia- India, Indonezia şi Filipine). Se adaugă evidenţierea subdiagnosticặrii MbT în multe ţặri şi teritorii datorită focusării pe COVID-19 [1], cu neîmplinirea proiectelor OMS pe perioada 2018-2025. Noile proiecte de diagnostic şi terapie se focuseazặ pe cazurile cu rezistenţă, pentru perioada 2023-2027 [2] în ceea ce priveşte infecţia cu MbT singură sau coexistentă cu HIV, hepatită C [1-2].
In prezent se discută lipsa unui vaccin real eficient – existent în puţine ţặri [1], şi lipsa pe termen lung a oportunitặţilor de diagnostic rapid şi înalt sensibile a MbT pe scara largặ, prin utilizarea nanoparticulelor [3], pe de o parte şi pe de altă parte apariţia tulpinilor MbT multirezistente/rezistente la rifampicinặ şi izoniazidặ cresc dificultăţile contemporane [1, 4], care în asociere cu venitul redus, subnutriţia, abuzul de alcool şi tutun, tulburặrile imunosupresive, posibil induse sistemic şi local- cervical, de HPV high risk ỉn cazul analizat, cặlặtoriile şi imigraţia extinse contribuie la globalizarea TB [1]; acestora li se adaugặ costurile financiare tot mai ridicate pe plan mondial [1]. 2
Din prima jumătate a secolului al-XIX-lea patologi celebri şi-au legat numele de boala cervicală, Victor Babeş (1881) a fost primul care a izolat MbT din secreţiile vaginale, aşa cum Finlaison FH, (1936) [5] citează în teza sa de la Universitatea Cambridge. Tabel 1.
Prima descriere a coexistenţei MbT cu cancerul la nivelul colului uterin se atribuie lui Bayle GL(1810)[6], citat de chirurgii Raje P, Bhandari S (2015) [7] din Spitalul Universitar Indore din Bombay -India, ţarặ cu TB endemic. Aceştia au găsit coexistenţa acestor patologii menţionată în 8 cazuri din literatura medicală pỉnă ỉn 2015; la şase autori [Wallart, et al (1903), Sehottlander, et al (1905), Eisenstein, et al (1910), Schmidt et al (1914), Mennin, et al (1933), şi Chien Tien, et el (1985), ultimii autori prezintă TB generalizată ỉn tractul genital coexistentă cu cancerul colului uterin. Raje P, Bhandari S descriu ỉn India un caz de MbT asociat unui CIN, comunicat de Bhambani S, et al ỉn 1985 [8]. Trebuie remarcat că ỉn secolul XX numeroşi ginecologi din afara Asiei, şi din afara Indiei, dỉn mai multe ţări (Franţa-Moricard R, Bijoux R, 1954 [9], Israel-Ravid JM, Scharfman E, 1940 [10], Japonia-Yamabe T, Nakayama M, Suzuki K, 1974 [11], Marea Britanie – Chalmers JA, 1958 [12], Polonia-Sabilinska B, Szufladowicz R,1971[13], România-Suchar A, Rodan O, Popescu C,1956 [14] şi Luchian N, Dobreanu N, Cordun Tărăbuţă G, Costachescu G,1967[15], Ungaria-Gabor P, Bukovinszky L, 1956 [16]) au comunicat cazuri cu coexistenţa celor două patologii.
Această prezentare analizează un caz rar de TB endocervicală diagnosticată după tratament onco-radiologic pentru carcinom scuamos invaziv, nekeratinizant stadiul IB, la o femeie sub 30 ani, cu antecedente personale de tuberculoză pulmonară, ce nu s-a reactivat în timpul/după tratamentul specific oncologic. În Europa sunt puţine asemenea cazuri raportate după anul 2000, tuberculoza cervicală nefiind o boală comună, cu manifestări clinice şi date imagistice specifice, iar citologia şi bacteriologia sunt rar definitorii; paucibacilaritatea este explicaţia misdiagnosticului sau diagnosticului tardiv după numeroase testặri bacteriologice negative, inclusiv PCR pentru MbT. Histopatologia a fost cea care a stabilit diagnosticul, suprapus celui de cancer invaziv. MbT poate simula un cancer cervical în pre şi postmenopauză, fapt menţionat din 1956 în România de Suchar A, Rodan O, Popescu C (1956) [14] citaţi de Chalmers JA in 1958 [12], care le susţine punctul de vedere al necesităţii stabilirii diagnosticului prin biopsie cervicală, reluat de Shobin D, et al [17] în 1976 şi rediscutat după anul 2000 de Micha JP, et al, 2007 şi de Agrawal S, et al, 2009 [18;19]. HPV risc înalt, tip 33, a indus carcinomul scuamos invaziv.
Autorii au intenţionat revederea şi actualizarea unor teorii/ipoteze asupra epidemiologiei, fiziopatologiei, diagnosticului şi unor aspecte terapeutice ale acestei asocieri microbiologice rare, în ţări ca România, unde TB nu este endemică şi diagnosticul bolii extrapulmonare este o surpriză, iar golden standardul evidenţei microbiologice aMbT este rar posibil.
 |
 |
 |
 |
Prezentarea cazului
Pacientă de 29 ani, de profesie vânzătoare, fumătoare a 5 ţigări pe zi, non-alcoolică, căsătorită de 10 ani se prezintă pentru sângerări vaginale repetate post-coitum şi leucoree sanguinolentă de 6 luni. Antecedente personale: menarha la 14 ani, 2 sarcini cu naşteri spontane la termen; 3 avorturi la cerere, sechelară de tuberculoză pulmonară (tratată, considerată vindecată ỉn 2002), nici o patologie chirurgicală. La data prezentării (2008) a afirmat menstre regulate, test de sarcină şi test HIV negative. Examen fizic general normal, fară mase tumorale abdomino-pelvine, inclusiv fără splenomegalie, fără ascită.
La inspecţia colului sub specul vaginal: masa tumorală, conopidiformă de 4cm în diametrul cel mai mare, localizată pe buza cervicală anterioară sângerândă spontan şi la atingere, pereţi vaginali şi ambele fornixuri vaginale normale macroscopic în totalitate. Examenul vaginal bimanual: uter anteversat, normal ca formă şi volum, mobil, fără mase anexiale.Tuşeul rectal: mucoasa suplă, mobilă pe planurile subiacente, fără induraţii sau nodularităţi în ambele parametre.
Exmenul colpocitologic: grămezi celulare epitelioid-like, cu atipii.Colposcopia: vascularizaţie crescută pe buza posterioară, epiteliu aceto-alb pe buza anterioară, Lugol negativ cu contur clar a zonei cervicale tumorale conopidiforme. Având diagnostic clinic prezumptiv de carcinom cervical stadiul IB se procedează la biopsii cervicale multiple – a tumorii şi din alte patru puncte cardinale din vecinătatea tumorii. Histopatologia relevă carcinom scuamos ne-keratinizant (Figura 1), iar examenele specific virale identifică HPV risc ỉnalt, genotip 33, cu p53 pozitiv la imunohistochimie.
Probele de laborator: uşoară anemie (Hb:11.0 mg/dL, Ht; 34%), trombocitoză, teste biochimice şi de coagulare normale. Radiografia pulmonară: sechele fibroase şi fibro-nodulare de tuberculoză pulmonară
La 4 săptămâni după radioterapie (tele-radioterapie şi 2 cure de brachiterapie) plus chimioterapie (cisplatin) se propune intervenţia chirurgicală acceptată de pacientă, practicând colpohisterectomie totală lărgită cu anexectomie bilaterală, limfadenectomie pelvină.
Examenul microscopic al piesei operatorii arată zone cervicale întinse de ulceraţie, cu infiltrat inflamator cu polimorfonucleare şi celule gigante multinucleate de tip corp strain, microcalcificări şi mici insule de celule carcinomatoase de tip scuamos ne-keratinizant. Endocervixul prezintă inflamaţie de tip granulomatos cu necroză cazeoasă şi celule gigante multinucleate tip Langhans. Vaginul şi părţile laterale cervicale nu prezintă invazie neoplazică. Endometrul este atrofic, ovarele au corpi albicans, trompele au mucoasă hipoplazică, iar 10 limfoganglioni examinaţi au prezentat aspect reactiv, lipo-distrofic şi micro-calcificări.
PCR pentru MbT efectuată după depistarea imaginii histopatologice de TB cervicală pe ţesutul păstrat (păstrat ỉn formol şi fixat ỉn parafină) a fost pozitivă.
Pacienta a avut evoluţie normală postoperator, fără reactivarea tuberculozei pulmonare. A fost pierdută din evidenţă la 1 an postoperator.
Epidemiologia tuberculozei colului uterin
În ţările în curs de dezvoltare, cum este India, TB este o problemă majoră de sănătate publică, afectând anual în medie 14 milioane de oameni, majoritatea în perioada reproductivă (15-45 ani), formele extrapulmonare fiind rare, aproximativ 18% dintre cazuri fiind raportate în SUA [20]. Când se analizează afectarea tractului genital, trompa este interesată aproape în toate cazurile, endometrul în 50-60%, ovarele în 20-30% cazuri [21], iar colul în 0,1-0,65% din toate cazurile de TB şi 5-24% din cele ale tractului genital [22] sau 5-15% [23]. Factorii de risc vor fi discutaţi legat de forma secundară a cazului prezentat în următorul capitol.
Fiziopatologia tuberculozei colului uterin
În România, ca şi în ţări cu TB endemic (India, Pakistan, China, Iran şi Coreea), infecţia tuberculoasă cervicală este mai frecvent secundară unui focar primar, localizat cel mai frecvent la nivel pulmonar, pleural sau în ganglionii aferenţi acestora, care chiar şi în zilele noastre este posibil să nu fie detectate clinic sau radiologic [24]. Căile hematogenă şi limfatică sunt actual incriminate prin trunchiurile limfatice tracheo-bronşice, paratraheale, ale ganglionilor mediastinali, prin ganglionii pelvini MbT infectând structurile genitale şi generând granulomul/granuloamele tuberculoase/cazeoase din centrul leziunii, cu distrugerea structurilor originale epitelio-stromale, iar organul (structura afectată) afectat în lupta sa cu infecţia se apără prin fibroză densă, excesivă şi calcificări, caracteristice leziunilor MbT-induse, dovedite de microscopia cervicală pe piesa operatorie, extirpată la patru săptămâni după radioterapie şi chimioterapie.
Ipoteze asupra asocierii Mycobacterium Tuberculosis cancerului cervical
Organele pelvine sunt infectate de la un focar primar aflat oriunde în corp, cel mai frecvent pulmonar, cu răspândire hematogenă şi limfatică. Colul poate fi infectat prin diseminare limfatică de la trompele infectate, sau în mod direct prin extensie de la endometru, Se mai discută infecţia cervicală de la partenerul/partenerii sexuali cu epididimită tuberculoasă, situaţie discutată în China [25]. Literatura prezintă o relativă imunitate a colului faţă de MbT, ca şi alte organe, MbT nu poate penetra epiteliul scuamos al portio vaginalis şi prin mucusul cervical rezistent (prin anticorpi/imunoglobuline, substanţe bactericide). TB cervicală poate fi rareori primară, MbT fiind introdus de partenerul sexual cu epididimită tuberculoasă sau alte boli genito-urinare [26], sau prin spută (lubrifiant al actului sexual) [21], dar partenerul sexual al pacientei a fost negativ pentru TB pulmonară.
În secolul al XIX-lea a fost o controversă dacă TB şi cancerul pot coexista în acelaşi organ. Carl von Rokitansky (1855) a fost primul care a propus că un antagonism între MbT şi cancer face ca ele să nu poată coexista în acelaşi organ, aspect contrazis ulterior de lucrările lui Votta J Paul şi chiar de propriile lucrări ale lui von Rokitansky, dar coexistenţa este rară. Prezentarea acestui caz din România se face pentru raritatea lui în Europa după anul 2000. Din cunoştinţele autorilor, în ultimii 60-70 ani au fost descrise două cazuri similare în România de Suchar A, Rodan O, Popescu C, 1956 [14] şi Luchian N, et al. 1967 [15], citaţi şi anterior. Se pune întrebarea dacă tuberculoza este precedentă cancerului, sau infecţia HPV risc înalt, tip 33, a făcut posibilă infecţia secundară cervicală cu MbT. Examenele histopatologice ale cazului prezentat nu au relevat reacţie extinsă granulomatoasă, sau metastaze neoplazice în endometru, trompe, ovare la momentul ganglionii pelvini, iar leziunile pulmonare nu s-au reactivat. La interval lung de timp momentul primei descrieri a asocierii celor două entităţi ce ameninţă viaţa. Răspunsul gazdei ca mecanism de bază de apărare specific anti-infecţios şi factorii anti tumorali ce susţin un asemenea răspuns se discută de mult timp [27], fiziopatologia fiind încă incomplet înţeleasă, Ambii factori patogeni beneficiază de imunitatea compromisă a gazdei: MbT şi HPV risc înalt se potențează reciproc, aşa cum se ştie foarte bine (bidirecţionalitatea MbT şi HIV), mai ales în condiţiile precarităţii economice, sanitare. MbT, chiar în infecţia latentă (LTBI- latent tuberculosis infection) prin reducerea refacerii CD4, grăbeşte progresul infecţiei HIV spre SIDA şi decesul [28], motiv pentru care în aceste cazuri se recomandă tratament anti TB, când testul intradermic la tuberculină este 5mm (boală latentă) şi CD4 >200, dar şi testare HIV la cazurile cu LTBI şi pentru reducerea riscului activării [29].
Din punct de vedere bacteriologic MbT este facultativ intracelular şi creşte în macrofagele non-activate, iar răspunsul imun cytotoxic apare cînd numărul de bacili intracelulari este suficient de mare, situaţie cunoscută sub numele de hipersensibilitate de tip întârziat, şi determină afectare tisulară prin distrugerea macrofagelor cu formarea necrozei cazeoase în centrul tuberculului granulomatos, unde MbT supravieţuieşte. Hipersensibilitatea de tip întârziat a fost descrisă initial în tuberculoza pulmonară [30], pacienta prezentată având diagnostic de tuberculoză pulmonară cu 7 ani anterior celui de carcinom cervical. Progresia displaziei cervicale la cancer invaziv poate fi atribuită mai multor factori – imuni, hormonali, nutriţionali – sau co-infecţiei cu alţi germeni cu transmitere sexuală, datele din literatură fiind echivoce [31].
În present, există certitudinea deficienţei primare a sistemului imun sau a incapacităţii de apărare faţă de unele infecţii, bacteriene şi virale, fapt demonstrat în circulaţie sau în unele organe, cum este colul uterin. Literatura de profil din America de Nord [32], Europa de Vest [33-34] şi recent din China [35] susţine inclinarea balanţei dintre cytokinele de tip T helper 1 (Th1) şi Th2 în displazia cervicală [32; 36], shift ce devine evident în favoarea Th2 în leziunile CIN 3 [34]. Paralel cu modificările cytokinelor se dovedeşte implicarea celulelor invariant-natural killer (iNKT) cu creşterea numărului lor în raport cu severitatea lezională: număr redus în condiloamele acuminate, număr mediu şi moderat în displazii [37]. Keratinocitele, principala ţintă din epiteliul multistratificat cervical pentru HPV risc înalt, [38] sintetizează în exces cytokine [39]: interferon (IFN)-γ tip 1, tumoral necrosis factor (TNF)-α, transforming growth factor (TGF)-α, interleukin-1 (Il-1), interleukin-6 (Il-6), interleukin −8 (Il-8), implicate în modularea sistemului imun înnăscut, situaţie ce contribuie la evoluţia de la infecţie HPV risc înalt persistentă la dezvoltarea neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (HSIL), apoi la cancer invaziv, deoarece keratinocitele nu pot distruge HPV risc înalt, ba mai mult, contribuie şi la progresia infecţiei induse de MbT şi la complicaţii. Concomitent este implicat şi sistemul de apărare celular imun individual [40] din fazele precoce ale infecţiilor [41-42], pe care îl blochează oncogena E7 a HPV risc înalt. Prin citometrie de flux s-a dovedit creşterea nivelului celulelor CD3+ T, CD + 4 în epiteliu şi în stroma cervicală [43-44] cu suprimarea imunităţii locale. Se adaugă macrofagele/monocitele din endocol, în număr crescut în leziunile de grad înalt (HSIL), în paralel cu scăderea celulelor gigante de tip Langhans, comparativ cu ţesutul neinfectat [45]. Astfel HPV risc înalt “scapă” de acţiunile sistemului imun înnăscut şi dobândit, blocate şi de proto-oncogenele virale E6 şi E7 [46], iar evoluţia de la leziuni de grad scăzut spre leziuni de grad înalt şi cancer se asociază cu număr crescut de limfocite T şi B, macrofage şi cu inducerea de celule ce exprimă nitric-oxid sinteza în stroma peritumorală, fapt asociat migrării celulare maligne şi progresiei bolii [43]. Alte studii au arătat că un număr crescut de celule şi compuşi inflamatori pot deschide drumul infecţiilor bacteriene, cu rol de mediatori intermediari [47].
După ce Harald Zur Hausen (1976) [48] a identificat HPV risc înalt ca generator a leziunilor preinvazive şi invazive cervicale, o altă descoperire moleculară (pierderea unui supresor tumoral major LkB1 [49- 50]), sau dobindirea unor mutaţii somatice ale LkB1 [51] (echivalentele p53) a contribuit la mai buna înţelegere a progresiei infecţiei HPV. Deficienţa/mutaţiile LKB1 în cazurile cu tumori primare limitate la col în momentul diagnosticului aduce un prognostic rezervat: metastaze precoce şi deces rapid, în ciuda tratamentului agresiv (inclusiv a radioterapiei), aspect descrise în sindromul Peutz-Jeghers [52] şi în cancerul pulmonar [53].
MbT reduce imunitatea cervicală pentru tipurile de HPV risc înalt implicate ỉn carcinogeneza cervicală. Studiul “Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study I” [54] pe o populaţie izolată din China rurală a avut o parte dedicată studierii asocierii MbT la infecţia cervicală HPV risc înalt şi a dovedit reducerea imunităţii cazurilor infectate prin creşterea severităţii CIN: creşterea raţiei Odd (OR) de la 1,68 pentru HPV pozitiv la 1,75 pentru HPV persistent şi la 2,08 pentru CIN3+. Acestor date li se adaugă faptul că tuberculoza şi inflamaţia cervicală s-au diagnosticat la 1% dintre femei şi s-au asociat cu 90% din OR mai mari pentru infecţia HPV şi la 11,3% din cazurile de infecţie HPV persistentă. Autorii studiului “Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study I” apreciază că rezultatele obţinute susţin noua ipoteză că MbT oferă un profil imun asociat creşterii susceptibilităţii la infecţia HPV şi a posibilei rezistenţe la radioterapie. Piesa de histerectomie radicală, în cazul prezentat, conţinea mici insule de carcinom scuamos nekeratinizant persistente după radio-chimioterapie.
Diagnostic
În privinţa diagnosticului, se iau în considerare clinica pacientei, cu antecedentele personale patologice, istoric de primă-infecţie pulmonară, examenul fizic, probele paraclinice.
Diagnosticul clinic al tuberculozei cervicale
Sângerările neregulate vaginale şi cele postcoitale, precum şi aspectul colului la examenul cu valvele- exofitic, conopidiform, tumoral-granulomatos, ulcerativ sau polipoid endocervical, atrag atenţia [55] şi determină continuarea investigaţiilor, deși în multe situaţii din ţări cu tuberculoză endemică pacientele infectate pot fi asimptomatice, sau paucisimptomatice şi rămân nediagnosticate [21, 56], sau sunt diagnosticate incidental (probabil ca şi cazul prezentat). Examinarea colului tuberculos este normală în 90% dintre cazuri, restul au modificări macroscopice nespecifice, leziuni ulcerative/hipertrofice nodulare (precum conopida), sau cu sinusuri/fistule, ori cu formaţiuni papilare friabile ce pot acoperi întregul exocol. Asemenea aspecte macroscopice pot simula cancerul, sau boala miliară [57-59]. Literatura prezintă cazuri cu interesarea întregului tract genital, cu alterări miometriale [60-61], ca şi asocierea cu tuberculoza vulvei şi vaginului [62]
 |
 |
 |
 |
Investigaţii paraclinice
Analizele curente hematologice şi biochimice sunt minim influenţate în cazurile cu MbT genital, uneori se citează leucocitoză şi VSH crescută [59].
Diagnostic bacteriologic
Standardul de aur al diagnosticului TB este detectarea bacililor acido-alcoolo rezistenţi în ţesuturile infectate, dar se cunoaşte dificultatea pozitivării coloraţiei Ziehl-Neelsen sau a culturilor pentru MbT [63], datorită necesităţii unui număr enorm de mare de bacilli pe frotiu (de regulă >10.000 bacili/ml) şi a creşterii lente a tuturor mycobacteriilor, inclusiv a MbT, fapt ce explică şi diagnosticul tardiv al bolii.
În cazul prezentat, rezultatul histopatologic al uterului (extirpat în totalitate împreuna cu colul neoplazic) a făcut ca să nu fie necesare aceste teste sau alte demersuri de diagnostic precum: scanarea cu obiective puternice (X 600 [64]), prin imersie în baie de ulei de mare putere, prin coloraţii alternative la Ziehl-Neelsen (auramina/auramina-rhodamina în tehnica fluorescentă [65]), prin teste imunologice de cercetare a anticorpilor anti-MbT (propuse de laboratoarele universităţilor americane de microbiologie şi patologie [66]). Acestea s-au dovedit cu sensibilitate şi specificitate redusă pentru MbT.
Dacặ nanoparticulele sunt recomandate pentru diagnosticul TB extrapulmonare, literatura nu citeazặ folosirea lor în patologia cervicalặ MbT indusặ, aşa cum se citeazặ în patologia sînului [3], ca o metodặ foarte eficientă şi rapidă de detecţie a ADN sau ARN – MbT, direct din specimenele de studiat, în ţări cu TB endemică.
Examenul histopatologic de granulom tuberculos endocervical în stroma cervicalặ a fost confirmat prin PCR pentru MbT pe ţesutul cervical fixat în formalină şi apoi în blocul de parafină.
Diagnosticul citologic al tuberculozei cervicale
Se apreciază că procedura non-invazivă a frotiului citologic Babeş- Papanicolau poate depista celulele epitelioide şi celulele histiocitare multinucleate, propuse de mulţi ani şi rediscutate în prezent în diagnosticul TB extrapulmonare, inclusiv a celei cervicale [67- 69], fapt ce orientează şi spre alte investigaţii.Celulele epitelioide singular, sau în placarde, sunt celule alungite, cu citoplasmă palid eozinofilică, cu margini indistincte, cu nuclei mari, ovalari/alungiţi, cu pattern cromatinian fin. Celulele histiocitare multinucleate, de tipul celulelor lui Langhans, au un număr mare de nuclei fini, adeseori ovoidali, ce se pot suprapune la periferia celulelor, uneori cu aspect de potcoavă. Histiocitele gigante multinucleate ajută diagnosticului diferenţial cu infecţia herpetică, unde celulele ,de asemenea de origine epitelială, au un număr mai mic de nuclei, sunt suprapuse fără a forma placarde cu incluziile eozinofilice în nuclei şi citoplasmă, sau apar postradioterapie în frotiurile femeilor în postmenopauză (cazuri în care celulele sunt prost delimitate, conţin detritusuri fagocitare induse prin iradiere [68]). În condiţiile unor regiuni cu TB endemic, se consider că frotiul Papanicolau ajută mult corpul medical în obţinerea unui diagnostic mai rapid, având în vedere că coloraţia Ziehl-Neelsen a frotiului cervical, tehnica fluorescenţei şi culturile pentru confirmarea diagnosticului se pozitivează tardiv [69]. Pacienta din România nu a fost în postmenopauză, genotiparea cervicală a diagnosticat cu certitudine HPV risc înalt, iar citologia cervicală nu a evidenţiat aspectele menţionate anterior
Diagnosticul histopatologic al infecţiei cervicale cu Mycobacterium Tuberculosis
Diagnosticul tuberculozei cervicale se stabileşte prin frotiul Babeş-Papanicolau, coloraţia pentru bacilii acido-alcoolo rezistenţi şi/sau biopsia cervicală (biopsie ţintită sau biopsie excizională cu ansa diatermică) ce poate evidenţia inflamaţia granulomatoasă cu necroza cazeoasă, aspect absente la cazul prezentat. Infecţia cervicală cu HPV risc înalt a fost dovedită prin genotipare pe piesa operatorie. Curetajul endocervical cu posibilul diagnostic al endocervicitei tuberculoase nu s-a efectuat, existând prezumţia că leziunea exocervicală a fost singura cauză a sîngerărilor anormale. Tuberculoza pulmonară a fost diagnosticată cu 7 ani anterior, iar localizarea secundară, cervicală, s-a evidenţiat în glandele endocervicale, pe piesa de histerectomie efectuată după tratamentele oncologice-radio şi chimioterapie. Prezenţa MbT endocervical s-a evidenţiat indirect la examenul histopatologic prin prezenţa necrozei cazeoase şi a celulelor gigante multinucleate tip Langhans şi prin PCR pentru MbT, neefectuându-se alte examene microscopice specifice pentru MbT (coloraţie Ziehl-Neelsen, culturi pe mediu special). Prezenţa granulomatozei cazeoase cervicale în piesa obţinută prin histerectomia radicală şi fixată în formol s-a considerat suficientă pentru diagnostic, la fel cum s-a apreciat şi în alte cazuri citate de literatură [59;70], deși anterior alţi cercetători [71] au considerat ca foarte importantă deosebirea dintre o reacţie granulomatoasă şi tuberculoză, ce se poate realiza prin metode cu mai mare specificitate. În cazul prezentat pe piesa de histerectomie radicală s-a evidenţiat microscopic necroza cazeoază, înconjurată de agregate celulare imune, cu aspect de macrofage epitelioide, iar literatura recomandă coloraţia Ziehl-Neelsen, în absenţa evidenţierii în interiorul granulomului a unei reacţii de corp străin, a unui parazit, a unei mycobacterii, sau a unor fungi (precum Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides şi Aspergillus) la coloraţia cu hematoxilină- eozină, care sa conduca la ideea unei inflamaţii granulomatoase [72]. În ce privește piesele fixate în formol, se recomandă evidenţierea agentului infecţios prin analize moleculare (PCR pentru MbT), aşa cum s-a procedat în cazul prezentat [73-74]. O situaţie asemănătoare, privind dificultatea de diagnostic a TB care a fost surmontată prin histopatologie, este prezentată în India [75], unde testele moleculare de evidenţiere a ADN-ului MbT (PCR pentru MbT) nu se efectueazặ de rutină în seria de 3 cazuri de femei în peri şi postmenopauză, HIV negative, cu asociere a tuberculozei cu un chistadeno-carcinom seros papilifer moderat diferenţiat ovarian Stadiul IIA, cu coloraţia Zhiehl-Neelsen pentru MbT negativă, dar cu inflamaţie cronică focală de granulom cazeos epitelioid capsular ovarian şi granuloame cazeoase ale trompei şi marelui epiploon, asociate carcinomului (45 ani); adenocarcinom mucinos endometrial grad III şi cu granuloame epitelioide în ganglionii pelvini, cu coloraţia Zhiehl-Neelsen pentruMbT negativă (52 ani) şi al-3-lea caz: carcinom scuamos bine-diferenţiat cervical Stadiul IB, cu ganglioni pelvini cu modificări tuberculoase, fără metastaze de cancer, cu coloraţia Zhiehl-Neelsen pentru MbT negativă (50 ani). În faţa acestor rezultate histopatologice ce confirmă coexistenţa infecţiei cronice tuberculoase-cancer, autorii din India susţin importanţa rememorării ei când se raportează cancerele genitale.
Imagistica în diagnosticul localizării cervicale a MbT
Literatura medicală face puţine referiri la imagistica pelvină prin sonografia ganglionilor pelvini implicaţi în infecţia tuberculoasă, fiind discutate 3 tipuri de modificări (reactive, limfomatoase şi metastatice), prin folosirea Gray scale şi a color şi power Doppler. Similitudinile din imagistica ultrasonică a ganglionilor latero-cervicali din patologia capului şi gâtului [76-77], sau din limfoame [78], pot ajuta în cazurile fără citologie cervico-vaginală sugestivă pentru cancer, cu mari suspiciuni de tuberculoză genital, mai ales în ultimii ani ai digitalizării tehnologice şi ai inteligenţei artificiale care contribuie la creşterea acurateței diagnostice şi la individualizarea terapiei. Sonografia permite aprecierea formei, absenţa hilului şi necroza, reticularea, calcificările ganglionare, edemul de matificare a ţesuturilor moi, întărirea posterioară, vascularizația periferică, cu indexul de rezistenţă arterial. Aceşti parametri ultrasonici ajută la deosebirea între cancer şi tuberculoză, dar când cele două entităti coexistă, cum a fost cazul prezentat, nu s-au efectuat asemenea investigaţii imagistice.
Rezonanţa Magnetică Nucleară în diagnosticul tuberculozei cervicale
Dacă se recomandă pentru pelvis şi uter, RMN poate evidenţia limfadenopatia pelvină şi modificarea semnalului uterin prin apariţia focarelor de necroză, mai ales la periferia uterului, rar acoperind între 25 şi 75% din aria uterului, a edemului şi compresiei musculare şi vasculare, fără a evidenţia calcificări [79] (pe care le poate identifica sonografia pelvisului). Lamba H. et al, 2002 [59] au descris un semnal anormal la nivelul uterului (a întregului corp uterin) dacă este în întregime infectat de MbT, a endometrului, miometrului, cu lipsa evidenţierii zonei de joncţiune endometru-miometru, aspecte ce conduc spre sindrom Asherman, MbT fiind generator de hipomenoree până la amenoree prin simfiza uterină. King AD. et al, 1999 [79], au descris trei tipuri de aspecte ale ganglionilor limfatici pelvini: evidenţi, “mătuiţi”prin edem (ce face deosebirea cu metastazele ganglionare neoplazice), şi mase ganglionare confluente.
Diagnosticul diferenţial al tuberculozei cervicale
La cazurile cu simptomatologie, cu examen cervical sugestiv se impune suspiciunea coexistenţei celor două patologii în ţarile şi regiunile cu risc crescut pentru ambele, sau oricare dintre ele. Se adaugă testarea pentru HIV, herpes virus simplex, alte boli transmise sexual (Treponema pallidum, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhea) sau boli parazitare (schistosomiaza, amibiaza, bruceloza, tularemiaza) ce pot genera reacţii cervicale cronice granulomatoase, sarcoidoza, reacţii de corp străin [59], sau mai rar granulomul epitelioid din boala Hodgkin [80], cu un istoric şi tablou clinic sugestiv.
Complicaţiile tuberculozei colului uterin coexistentă cu cancerul
Asocierea celor două patologii, cancerul HPV 33 indus şi tuberculoza prin imunosupresia severă sistemică şi cervicală, are riscuri majore de a se complica cu reactivarea leziunilor pulmonare, cu progresia rapidă loco-regională şi la distanţă a bolii neoplazice de la stadiul IB din momentul intervenţiei şi descoperirii granulomului tuberculos endocervical pe piesa de histerectomie radicală postradio şi chimioterapie. Deşi în literatură nu se menţionează supravieţuirea la 5 ani în condiţiile coexistenţei celor 2 patologii, nu se poate aprecia corect dacă metastazele pulmonare dîn cancerul cervical apar mai frecvent sau mai rapid la femeile cu sechele pulmonare tuberculoase [81-82].
Tratamentul tuberculozei colului uterin
În condiţiile unei boli induse de MbT fără altă patologie asociată se recomandă terapia anti tuberculoasă (ATT) inițial cu 4 medicamente (isoniazidă, rifampicină, etambutol şi pirazinamidă), toate din prima linie OMS din Directly Observed Therapy Short-Term (DOTS) Categoria 1 /grupa I OMS, cu durată de 6 luni, cu răspuns variabil, dar nu dramatic. Medicaţia ATT a fost revizuită de mai multe ori de OMS, în 2011 şi 2016 pentru evitarea multirezistenţei MbT la izoniazida şi rifampicină (mai ales la rifampicină- diagnosticată via Xpert), vorbindu-se de medicaţie ATT de primă şi de a doua linie) [83], existând 6 grupe/linii de medicaţie ATT în ghidurile OMS din 2016. Tabel 2
Asemenea terapie este aplicată de ginecologi în perioada postoperatorie în cazurile coexistenţei cu neoplaziile genitale (ovar, trompă, endometru, col) mai ales în ţările cu TB endemică şi când TB este descoperită pe piesele operatorii (cum s-a aplicat în seria de 3 cazuri TB ginecologice din India prezentate anterior [75]), terapie cu care în cazurile de TB cervical primar mimând un carcinom rezultatele au fost excelente [84]. După 6 luni de ATT se recomandă biopsia cervicală, pentru a dovedi vindecarea şi pentru conduita ulterioară. Într-un caz din Filipine [85] cu carcinom cervical scuamos nekeratininizat stadiul IIIA, diagnosticul de TB nodulară pe buza anterioară a colului, s-a stabilit la 1 lună după terminarea radioterapiei. S-a decis și s-a efectuat terapia specifică ATT (2 luni de terapie intensivă cu isoniazidă, rifampicină, etambutol şi pirazinamidă, urmat de 10 luni de terapie cu isoniazidă şi rifampicină) după care, la 6 luni, s-a observant reducere nodularităţii tumorale cervicale de pe buza anterioară, fără alte modificări cervicale şi cu citologie Papanicolau negative pentru CIN,
În cazul prezentat, radioterapia, chimioterapia preoperatorii, histerectomia radicală cu anexectomie bilarerală şi evidarea ganglionilor pelvini, proceduri impuse de stadiul bolii neoplazice (carcinom scuamos non-keratinizant Stadiu IB, cu surpriza endocervicitei TB pe piesa operatorie), s-a decis evitarea unei cure de ATT, având în vedere că boala pulmonară primară MbT indusă şi testele generale de reactivare au fost negative.
Concluzii
Tuberculoza colului uterin şi asocierea cu cancerul exo/endocervical trebuie suspectate nu numai în ţările în curs de dezvoltare, cu tuberculoză endemică şi cu rate crescute de infecţii HIV/HPV, cât şi în restul lumii, la paciente de orice vârste cu TB primar pulmonar (sau în alte organe), având în vedere potenţarea anti apărare între cele două entităţi patologice, cu mecanisme patofiziologice încă insuficient cunoscute, cu scopul de a individualiza mai adecvat terapiile. Platformele digitale existente contribuie în aceste direcţii la antrenarea corpului medical.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Bibliografie
1. World Health Organization, Global Tuberculosis Report 2022. Geneva, Switzerland:http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241564380_eng.pdf
2. World Health Organization, -Global Tuberculosis Report May 2023. Geneva, Switzerland:www.who.int/publications/digital/global-tuberculosis report-2021
3. Gupta A, Singh A, Singh S, Diagnosis of Tuberculosis: Nanodiagnostics ApproachesNanoBbiMmedicine, 12 Apr. 2020, :261-283
4. Prezzemolo T, Guggino G, Pio La Manna M, Di Liberto D, Dieli F, Caccamo N.Functional signatures of human CD4 and CD8 T cell responses to Mycobacterium tuberculosis Front Immunol, 22 April 2014:5;180; doi: 10.3389/fimmu.2014.00180. eCollection 2014.
5. Finlaison FH. Tuberculosis of the Cervix Uteri. A description of an original case, Thesis at Cambridge University, 1936 June.
6. Bayle GI. Recherches sur la phthisie pulmonaire. Paris: Gabon; 1810; p. 310. Citat de Raje P, Bhadari S (2015)
7. Raje P, Bhadari S. Coexistent squamous cell carcinoma and tuberculosis in cervix – A rare occurrence Journal of Pathology of Nepal (2015) Vol. 5, 781-783
8. Bhambani S, Das DK, Singh V, et al. Cervical tuberculosis with carcinoma in situ: a cytodiagnosis. Acta Cytol. 1985;29:87-8.
9. Moricard R, Bijoux R.Uterine tuberculosis and cancer at a young woman. Bull Fed Soc Gynecol Obstet Lang Fr. 1954. 6(5):611-4; PMID:13342603
10. Ravid JM, Scharfman E. The coexistence of carcinoma and tuberculosis of the uterus. Am J Obstet Gynecol 1940 Jan-Jun; 39: 1025–1032; doi:10.1016/S0002-9378(40)90462-8
11, Yamabe T, Nakayama M, Suzuki K. A case of association of tuberculosis and cervical cancer in the uterus (Japanese). Jap. J. ClinCytol (Japanese), 1974; 13: 119–120.
12. Chalmers JA. Coincident carcinoma and tuberculosis of the uterine cervix. J Obstet.Gynaecol Br Emp 1958; 65: 438–9; doi:10.1111.j.1471-0528.1958,tb08530.x.
13. Sabilinska B, Szufladowicz R. Tuberculosis of the cervix uteri after radiation therapy of uterine cervix cancer. GinekologiaPolska. 1971;43(1):85-87
14. Suchar A, Rodan O, Popescu C. Obstet. Ginec (Bucarest),1956:2,129 Citaţi de Chalmers JA
15. Luchian N, Dobreanu N, Cordun Tărăbuţă G, Costachescu G. Considerations on 2 cases of association between cancer and tuberculosis of the uterine cervix. Revista Medico- Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti. Iaşi. 1967 Oct-Dec;71:1025-1028. PMID:5591099
16. Gabor P, Bukovinszky L. Simultaneous occurrence of genital tuberculosis and cervical cancer. Magy Noorv Lapja,1954, May,17(3);17609, PMID:13223002
17. Shobin D, Sall S, Pellman C. Genitourinary tuberculosis simulating cervical carcinoma. J. Reprod. Med.1976;17:305–8.
18. Micha JP, Brown JV 3rd, Birk C, Van Horn D, Retenmaier MA, Golstein BH. Tuberculosis mimicking cervical carcinoma-case report. Eur. J.Obstetr. &Gynecol. 2007;28(4):316-318
19. Agrawal S, Madan M, Leekha N, Raghunandan C. A rare case of cervical tuberculosis simulating carcinoma cervix.Cases Journal.2009;2:161
20. Mirsaeidi SM, Masjedi MR, Mansouri SD, Velayati AA. Tuberculosis of the breast: Report of 4 clinical cases and literature review. Eastern Mediterranean Health Journal. 2007;13(3):670-676
21. Chowdhury NNR. Overview of tuberculosis of the female genital tract.Journal of the Indian Medical Association. 1996;94:345-361
22. Carter JR. Unusual presentations of genital tract tuberculosis.Intern. J.Gynaecol & Obstet.1990;33:171-176
23. Gatoni DK, Gitau G, Kay Y, Ngwenya S, Lafong C, Hason A. Female genital tuberculosis, Obstet.Gynecol: 2005;7:75-9
24. Chowdri NA, Parray FQ, Dar RA, Malik AA, Malik RA, et al. Tubercular mastitis – A rare presentation.Intern.J.of Surgery 2010;8(5):398-400. doi:10.1016/j.ijsu.2010.04.007
25. Zhao FH, Varanasi AP, Cunningham CA, Graubars DI, Forman MR, et al. Tuberculosis and oncogenic HPV: Potential co-infections in women at high-risk of cervical cancer in rural China. Asian Pacific J. Cancer Prev. 2011;12(6):1409-1415.PMID: 22126473
26. Richards MJ, Angus D. Possible sexual transmission of genitourinary tuberculosis. Intern. J.of Tuberculosis and LungDisease (IJTLD).1998;2:439;PMID: 9613645
27. O’Connell MJ, Schimpff SC, Kirschner RH, Abt AB, Wiernik PH. Epithelioid granulomas in Hodgkin’s disease. JAMA. 1975;233:886-889
28. Tornheim JA, Dooley KE, Tuberculosis associated to HIV infection. Microbil.Spectr.2017 Jan;5(1)doi:10.1128/microbiolspecTNMI7-0028-2016, PMID:28233512
29. Bhatt A, Quazi-Syed Z, Singh H, Converging Epidemics.A narrative review of tuberculosis and HIV coninfection. Cureus 2023 Oct 25;15(10):e47624;doi:10,7759/cureus.47624. PMID:10667792
30. Dannenberg AM Jr. Roles of cytotoxic delayed-type hypersensitivity and macrophage- activating cell-mediated immunity in the pathogenesis of tuberculosis. Immunobiology.1994;191(4-
5):461-473; doi:10,1016/S0171-2985(11)80452-3.PMID:7713560
31. Steben M, Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: Epidemiology and pathophysiology. Gynecol.Oncol.2007;107:S2-S5.doi:10,1016/j.ygno.2007.07,067.PMID:17938014
32. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Cell-mediated immune response to human papillomavirus infection.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology.2001;8(2):209-220l doi:10,1128/CDLI.8.2.209- 220.2001.PMID:11238198
33. Stanley M. HPV-immune response to infection and vaccination. Infectious Agents and Cancer. 2010;5(1):19. http://www.infectagentscancer.com/content/5/1/19
34. Bais AG, Beckmann I, Lindemans J, Ewing PC, Helmerhorst TJM, et al. A shift t a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN III lesions. J.Clin. Pathol.2005; 58:1096- 1100 doi:10,1136/j.cp.2004.02,5072.PMID:16189158
35. Hu T, Yang P, Zhu H, Chen X, Xie X, Yang M, Liu S. Accumulation of invariant NKT cells with increased IFN-γ production in persistent high-risk HPV-infected high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Diagnostic Pathology. 2015;10:20. DOI: 10.1186/s13000-015-0254-8
36. Spellberg B, Edwards JE. Type1/type 2 immunity in infectious diseases.Clinical Infectious Diseases. 2001;32:76- 102 . doi:10,1086/317537 .PMID:11118387
37. Satam MN, Suraiya JN, Nadkarni JJ. Natural killer and antibody-dependent cellular cytotoxicity in cervical carcinoma patient. Cancer Immunology, Immunotherapy.1986;23:56-59. doi:10,1007/BF00205556 .PMID:3094944
38. Woodworth CD, Simpson S. Comparative lymphokine secretion by cultured normal human cervical keratinocytes, papillomavirus-immortalized, and carcinoma cell lines. Am.J.Pathol.1993 May;142(5):1544-55. PMID: 8098584;
39. Schröder JM. Cytokine networks in the skin. J.Invest.Dermatol.1995Jul;105(1 Suppl):20S-24S.PMID:7615993.
40. Witkin SS, Giraldo P, Linhares I, Ledger WJ. Individual immunity and susceptibility to female genital tract infection. Am.J.Obstet.Gynecol.2000;183:252-256.doi:1067mob.2000.104.258.PMID: 10920340
41. Banks L, Moreau F, Vousden K, Pim D, Matlashewski G Expression of the human papillomavirus E7 oncogene during cell transformation is sufficient to induce susceptibility to lysis by activated macrophages. J. of Immunology. 1991;146:2037-2042, doi:10.1049/jimmunol.146.6.2037
42. Barnard P, McMillan NA. The human papillomavirus E7 oncoprotein abrogates signaling mediated by interferon- alpha. Virology. 1999;259:305-313. Doi:10.1016viro.1999.9771.PMID:10388655
43. Höhn H, Pilch H, Günzel S, Neukirch C, Hilmes C, Kaufmann A, Seliger B, Maeurer MJ. CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes in cervical cancer recognize HLA-DR-restricted peptides provided by human papillomavirus-E7. J Immunol. 1999 Nov 15;163(10):5715-22. PMID: 10553103.
44. Da Silva CS, Michelin MA, Etchehere RM, Adad SJ, Murta FC, et al.Local lymphocytes and nitric oxide synthase in the uterine cervical stroma of patients with grade III cervical intraepithelial neoplasia. Clinics (São Paulo, Brazil). 2010;65(6):575-581. Doi:10.1590/S1807-5932010000600003 PMID::20613932
45. Parr MB, Parr EL. Mucosal immunity in the female and male reproductive tract. In: Ogra PL et al., editors. Handbook of Mucosal Immunology. San Diego: Academy Press; 1996: 677-689
46. Stanley M, Coleman N, Chamberst M. The Host Response to Lesions Induced by Human Papillomavirus. Vaccine against Virally Induced Cancers.Vol. 187. Wiley, Chichester: Ciba Foundation
Symposium; 1994. pp. 21-44
47. Ben-Baruch A. Inflammation-associated immune suppression in cancer: The roles played by cytokines, chemokines and additional mediators. Seminars in Cancer Biology. 2006;16:38-52. doi: 10.1016/j.semcancer.2005.07.006. PMID: 16139507.
48. Zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genital cancer. Cancer Res.1976 Feb;36(2 pt 2):794. PMID: 175942.
49. Gurumurthy S, Hezel AF, Berger JH, Bosenberg MW, Bardeesy N. LKB1 deficiency sensitizes mice to carcinogen-induced tumorigenesis. Cancer Res.2008 Jan 1;68(1):55-63. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-3225
50. Hezel AF, Bardeesy N. LKB1; linking cell structure and tumor suppression. Oncogene. 2008 Nov 24;27(55):6908-19. doi: 10.1038/onc.2008.342. PMID: 19029933.
51. Wingo SN, Gallardo TD, Akbay EA, Liang M-C, Contreras CM, Castrillon D. Somatic LKB1 mutations P romote cervical cancer progression. PLoS One. 2009;4(4):e5137. Doi:10.1371/journal/pone.0005137
52. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, et al. Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene. 2000 Jan 6;19(1):164-8. doi: 10.1038/sj.onc.1203227. PMID: 10644993.
53. Ji H, Ramsey MR, Hayes DN, Fan C, McNamara K, et al. LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis. Nature. 2007 Aug 16;448(7155):807-10. doi:10.1038/nature06030.PMID: 17676035.
54. Zhao FH, Varanasi AP, Cunningham CA, Graubard BI, Hu SY, Chen F, Barrett CJ, Qiao YL, Forman MR. Tuberculosis and oncogenic HPV: potential co-infections in women at high-risk of cervical cancer in rural China. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(6):1409-15. PMID: 22126473.
55. Singhal SR, Chaudhry P, Nanda S.Genital tuberculosis with predominant involvement of cervix: A case report. Clinical Reviews and Opinions. 2011;3(5):55-56. On line http://www.academicjournals.org/cro 13
56. Wadhwa N, Singh UR, Saith SA.Report of two unsuspected cases of cervical tuberculosis. Indian J Pathol Microbiol. 2005 Jul;48(3):390-2. PMID: 16761765.
57. Agarwal J, Gupta JK. Female genital tuberculosis–a retrospective clinico-pathologic study of 501 cases. Indian J Pathol Microbiol. 1993 Oct;36(4):389-97. PMID: 8157306.
58. Chakraborthy P, Roy A, Bhattacharya S, Addhya S, Mukherjee S. Tuberculous cervicitis: A clinicopathological and bacteriological study. Journal of the Indian Medical Association. 1995;5:167-168
59. Lamba H, Byrne M, Goldin R, Jenkins C. Tuberculosis of the cervix: Case presentation and a review of the literature. Sex Transm.Inf. 2002 Feb;78(1):62-3. doi: 10.1136/sti.78.1.62. PMID: 11872864;.
60. Sinha R, Gupta D, Tuli N.Genital tract tuberculosis with myometrial involvement. Internat. J. of Gynaecol.&Obstetr. 1997 May;57(2):191-2.doi: 10.1016/s0020-7292(97)02877-4. PMID: 9184961.
61. Sachan R, Patel ML, Gupta P, Verma AK. Genital tuberculosis with variable presentation: A series of three cases. MI Case Report;bcr:2012006665. DOI: 10.1136/bcr-2012-006665
62. Akhlaghi F, Hamedi AB. Postmenopausal tuberculosis of the cervix, vagina and vulva. Internat. J. of Gynaecol.&Obstetr. 2004;3(1) On line publication
63. Sabita S, Sharmila V, Arun Babu T, Sinhasan SP, Darendra S. A Rare Case of Cervical Tuberculosis which Simulated Carcinoma of the Cervix. J.Clin.Diagn.Res.2013Jun;7(6):1189-90.doi:10.7860/JCDR/2013/5460.3077. PMID: 23905138
64. Woodard BH, Rosenberg SI, Farham R, et al. Incidence and nature of primary granulomatous inflammation in surgically removed material. Am.J.Surg.Pathol. 1982 Mar;6(2):119-29.doi:10.1097/00000478-198203000-00004. PMID: 7102892.
65. Aubry MC. Necrotizing granulomatous inflammation: What does it mean if your special stains are negative? Mod. Pathol. 2012 Jan;25(Suppl 1):S31-S38 doi: 10.1038/modpathol.2011.155. PMID: 22214968.
66. She CR, Litwin MC. Performance of a tuberculosis serologic assay in various patient populations. Am J Clin Pathol. 2015 Aug;144(2):240-6. doi: 10.1309/AJCP22DBRYZQGRBI. PMID: 26185308.
67. Misch KA, Alison S, Deirdre T, O’Sullivan JC, Onuigbo W.Tuberculosis of the cervix: Cytology as an aid to diagnosis. J.Clin.Pathol.1976Apr;29(4):313-6.doi:10.1136/jcp.29.4.313.PMID: 932222
68. Samantaray S, Parida G, Rout N, Giri SK, Kar R. Cytologic detection of tuberculous cervicitis. Acta Cytol.2009 Sep-Oct;53(5):594-6. doi: 10.1159/000325392.PMID:19798892.
69. Kalyani R, Sheela S, Rajini M. Cytological diagnosis of tuberculous cervicitis: A case report with review of literature. J. Cytol. 2012 Jan;29(1):86-8. doi:10.4103/0970-9371.93242. PMID: 22438630;
70. Falk V, Ludviksson K, Agren G. Genital tuberculosis in women. Analysis of 187 newly diagnosed cases from 47 Swedish hospitals during the ten-year period 1968 to 1977. Am.J.Obstet.Gynecol.1980 Dec 1;138(7 Pt 2):974-7. PMID: 7468685.
71. Carneiro PC, Graudenz MS, Zerbini MC, de Menezes Y, dos Santos LR, Ferraz AR. Granulomatous reaction associated with metastatic epidermoid cancer. The importance of using multiple methods in diagnostic pathology. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 1989 Jan-Feb;44(1):29-32. PMID: 2814184.
72. Banerjee SN, Ananthakrishnan N, Mehta RB, et al.Tuberculous mastitis: A continuing problem. World Journal of Surgery. 1987;11:105-109. DOI: 10.1007/BF01658471
73. Buckwalter SP, Wengenack NL. Detection of mycobacteria in paraffin-embedded tissue using lightcycler PCR.Am. Soc. for Microbiol. 104th General Meeting; New Orleans, LA; 23-27 May, 2004
74. Guarner J. Detection of microorganisms in granulomas that have been formalin-fixed: Review of the literature regarding use of molecular methods. Scientifica (Cairo).2012:494571 doi: 10.6064/2012/494571; PMID:24278704
75. Gupta A, Gupta S, Manaktala U, Khurana N. Coexisting genital malignancies with tuberculosis: A case series with review of literature Journal of Mid-Life Health, 2016 Oct-Dec;7(4):150-162; doi:10.4103.0976-7800.195693.PMID:28096638
76. Anil T, Ahuja AT, Ying M Sonographic evaluation of cervical lymph nodes. AJR Am J.Roentgenol. 2005 May; 184(5):1691-9; doi:10.2214/ajr.184.5.0184.1691. PMID:15855141
77. Gupta A, Rahnan K, Shahid M, Kumar A, Oaseem SM, Hassan SA, Siddiqui FA, Sonographic assessment of cervical lymphadenopathy: role of high resolution and color Doppler imaging. Head Neck.2011 Mar;33(3): 297-302.doi:10.1002/hed.21448.PMID:20652889
78. Yuan J, Zhang Y, Wang X. Application of machine learning in the management of lymphoma: Current practice and future prospects. Digit Health 2024 Apr 16;10:20552076241247963. Doi:10.1177/20552076241247963. PMID:38628632
79. King AD. Ahuja AT, Metreweli C. MRI of tuberculous cervical lymphadenopathy.J.Comput Assist Tomogr, 1999 Mar-Apr;23(2):244-7. doi:10.1097/00004728-19903000-00013. PMID:10096332 14
80. O’Connell MJ, Schimpff SC, Kirschner RH, Abt AB, Wiernik PH. Epithelioid granulomas in Hodgkin’s disease. JAMA. 1975;233 (8):886-889 doi:10.1001/jama.1975.03260080048020
81. Inaki J, Rodriguez V, Bodey GP. Causes of death in cancer patients. Cancer.1974;33:568-573.doi:10.1002/1097-0142(197402)33:2<568::aid-cncr2820330236>3.0.co:2-2.PMID:4591273
82. Chen YM, Chao JY, Tsai CM, Lee PY, Perng RP. Shortened survival of lung cancer patients initially presenting with pulmonary tuberculosis. Jpn. J. Clin. Oncol. 1996 Oct;26(5):322-7. doi: 10.1093/oxfordjournals.jjco.a023240. PMID: 8895672.
83. World Health Organisation. WHO treatment guidelines for drug –resistant tuberculosis. 2016 update. Available on line:www.who.int/tb/MDRTBguidelines2016.pdf
84. Gupta A, Gupta MM, Mankatala U, Khurana N. Primary tuberculosis of cervix mimicking carcinoma: A rare case. J. of Mid-life Health.2014;(2):96-97. doi: 10.4103/0976-7800.133999
85. Factor PA, Toral JA, Bravo SL. Case report: cervical tuberculosis diagnosed after treatment for cervical cancer .J Obstetr.Gynecol. Res.2017, Jun:43(S1);102-131; doi:10.1111.Jog.13391
