De la angiogeneză la terapia țintită: tipuri de VEGF și anti-VEGF în oftalmologie

Angiogeneza. Factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) a fost recunoscut drept cel mai important în apariția neovaselor.

Angiogeneza reprezintă procesul de formare a vaselor sanguine noi prin formarea unor ramuri vasculare din vasele existente deja și drept rezultat formarea unui circuit vascular funcțional remodelat. Proliferarea vaselor de sânge este un proces fiziologic necesar pentru creșterea și dezvoltarea țesuturilor. În organismul unui adult, angiogeneza are loc destul de rar, cu excepția cazurilor în care se desfășoară în foliculii ovarieni, în cadrul fazelor de dezvoltare a acestora, în corpul galben în timpul ovulației, în cadrul proceselor reparative din organism, cum ar fi vindecarea rănilor și a fracturilor. În același timp, o angiogeneză necontrolată este patologică și se întâlnește în procesul de vascularizare a tumorilor, în retinopatia diabetică proliferativă, ocluzia venei centrale a retinei și altele. Activitatea tisulară a angiogenezei depinde preponderent de echilibrul dintre factorii stimulatori și inhibitori. Rolul decisiv pentru proliferarea și migrarea celulelor endoteliale, care vor pune baza neovaselor, îl deține VEGF și receptorii săi. Totodată, sistemul de semnalizare VEGF-dependent este necesar și pentru formarea sistemului vascular embrionar. Neovascularizarea este un proces complex, format din mai multe etape, care include sinteza factorilor pro-angiogenici la nivelul țesuturilor afectate, ceea ce stimulează vasele sanguine existente și determină celulele endoteliale activate să elibereze enzime proteolitice, cum ar fi metaloproteinazele (MMPs, se cunosc 26 de membri ai acestei familii de proteaze, dintre care cu rol în angiogeneză se consideră MMP 2, 9 și 14). MMPs duc la degradarea membranei bazale a vaselor sanguine adiacente, formarea celulelor endoteliale ”de vârf” și germinarea, cu migrarea lor ulterioară în spațiul interstițial. Acolo celulele endoteliale proliferează (se multiplică în mod anormal) și se remodelează formând vase sanguine noi. Așadar, drept răspuns la factorii proveniți din țesuturile deprivate de oxigen și nutrienți, celulele endoteliale, care constituie componenta principală a lumenului vascular, adoptă un comportament morfogenic și astfel apar celule endoteliale (CE) ”de vârf” și CE tulpină, care vor coordona angiogeneza. CE ”de vârf” au capacitate foarte înaltă de migrare și vor direcționa germenii vasculari în direcția terenului hipoxiat, iar CE tulpină au capacitatea de proliferare și furnizează elementele necesare pentru alungirea germenilor vasculari. Forțele hemodinamice vor contribui la expansiunea lumenului vascular și transportul substanțelor nutritive și a oxigenului în regiunile compromise. Acest proces este reglat minuțios de o multitudine de factori extrinseci și intrinseci de semnalizare a celulelor endoteliale. Odată ce vasele nou formate au reușit să suplinească cerințele țesutului în hipoxie, ele trec într-o stare de repaus.

VEGF și VEGFRs

Factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) reprezintă o sub-familie în rândul factorilor de creștere derivați din trombocite (PDGF, o familie de supergene), sunt proteine de semnalizare (citokine), care stimulează formarea vaselor sanguine noi atât în cadrul vasculogenezei (formarea de novo a sistemului vascular embrionar), cât și în cadrul angiogenezei (creșterea vaselor sanguine din vasculatura pre-existentă). În mod fiziologic, VEGF are rolul de a crea vase sanguine noi în timpul dezvoltării embrionare, după traume, la nivel muscular după efort fizic și pentru a crea vase colaterale, care ajută în cazul vaselor sanguine blocate. În situații patologice, VEGF contribuie la creșterea tumorilor prin suplinirea vascularizării acestora și le permite să metastazeze, la nivelul ochiului, excesul de VEGF provoacă boli vasculare.

Actualmente se cunosc șase membri ai familiei VEGF: VEGF-A, factorul de creștere placentar (PGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D și VEGF-E.

VEGF-A este responsabil pentru angiogeneză (stimulează migrarea celulelor endoteliale, crește numărul lor de diviziuni mitotice, sporește activitatea metaloproteinazelor matriceale, crește activitatea integrinei avb3, stimulează migrarea și proliferarea astrocitelor, ajută la formarea lumenului vascular și crează fenestrații), are rol chemotactic pentru macrofage și granulocite, contribuie indirect la vasodilatare (prin eliberarea de oxid nitric) și participă în limfangiogeneză.

PGF are rol important în vasculogeneză și angiogeneză (dacă există ischemie), în procesele inflamatorii, cicatrizarea rănilor și neoformațiuni.

VEGF-B răspunde de angiogeneza embrionară.

VEGF-C asigură limfangiogeneza.

VEGF-D este necesar pentru dezvoltarea vascularizației limfatice adiacente bronhiolelor pulmonare.

VEGF-E a fost descoperit în genomul virusurilor Orf (parapoxvirus).

Toți membrii familiei VEGF acționează prin fixarea de receptorii lor (VEGFRs), care sunt receptori cu sitem de semnalizare tirozin-kinazic. VEGF-A se fixează la VEGFR-1 (codificat de gena FLT1) și VEGFR-2 (codificat de gena KDR, cunoscută și ca gena FLK1). Din câte se cunoaște, anume VEGFR-2 este responsabil pentru majoritatea răspunsurilor celulare la VEGF. VEGFR-1 este mai puțin studiat, dar una din funcțiile lui ar fi modularea semnalizării VEGFR-2 și alta – acționează ca un receptor ”momeală”, sechestrând VEGF de la VEGFR-2 (ceea ce este foarte important în cadrul vasculogenezei embrionare). VEGF-C și VEGF-D sunt liganzi specifici pentru VEGFR-3 (codificat de gena FLT4) și astfel mediază limfangiogeneza. Totodată, VEGF-C, prin activarea VEGFR-2, poate stimula angiogeneza. VEGF-E este ligand pentru VEGFR-2. Pe lângă fixarea VEGF la VEGFRs, factorii vasculari de creștere a endoteliului se mai pot fixa de complexe de receptori, care sunt formate din VEGFRs și neuropiline. Acest complex de receptori manifestă o semnalizare mai puternică pentru VEGF în celulele endoteliale. Neuropilinele (NRP-1 și NRP-2) reprezintă receptori proteici activi la nivel de neuroni, capabili să regleze neurogeneza și angiogeneza. Ele acționează preponderent ca și co-receptori, fapt datorat în mare parte naturii lor pleiotrope.
Hipoxia retinei reprezintă un moment crucial pentru sinteza și eliminarea factorului indus de hipoxie 1/2 (HIF-1/2), care stimulează expresia VEGF, a factorului de creștere beta derivat din trombocite (PDGF-B), factorului de creștere placentar, factorului de creștere 1 derivat din stromă și receptorii săi, precum și angiopoietina 2. De aici vine o tendință terapeutică relativ nouă, care țintește spre inhibiția HIF-1 prin tehnici de inginerie genică și respectiv inhibiția PDGF-B, o țintă terapeutică adițională. Teoretic, fiecare verigă patogenetică este o potențială țintă pentru tratament, ceea ce practic este foarte dificil de realizat.

Anti-VEGF

1. Primul agent anti-VEGF aprobat pentru utilizare oftalmologică a fost pegaptanib (Macugen®, 2004). Acesta este un aptamer (o moleculă mică de acid nucleic) ARN care se leagă selectiv de izoforma VEGF-A165, considerată principalul mediator al angiogenezei patologice. Prin inhibarea interacțiunii VEGF-A165 cu receptorii săi endoteliali, pegaptanib reduce formarea vaselor anormale și permeabilitatea vasculară. Totuși, selectivitatea sa limitată față de alte izoforme VEGF a condus la o eficacitate clinică inferioară comparativ cu agenții ulterior dezvoltați.
2. Bevacizumab (Avastin®, 2005) a fost inițial dezvoltat ca agent antineoplazic. Este un anticorp monoclonal umanizat IgG1 care se leagă de toate izoformele VEGF-A. Deși utilizarea sa în oftalmologie este off-label, bevacizumab a fost adoptat pe scară largă datorită costului redus și eficacității comparabile cu alte terapii anti-VEGF. Mecanismul său de acțiune constă în neutralizarea VEGF-A circulant, prevenind activarea receptorilor VEGFR-1 și VEGFR-2 și inhibând astfel angiogeneza și permeabilitatea vasculară.
3. Ranibizumab (Lucentis®, 2006) este primul agent anti-VEGF conceput special pentru uz intraocular. Reprezintă un fragment Fab de anticorp monoclonal, cu dimensiuni reduse, care permite o penetrare eficientă în țesuturile retiniene. Ranibizumab se leagă de toate izoformele VEGF-A, inhibând neovascularizația și reducând edemul macular. Profilul său de siguranță oculară este favorabil, însă durata relativ scurtă de acțiune necesită administrări repetate.
4. Aflibercept (Eylea®, 2011) este o proteină de fuziune recombinantă, cunoscută și ca „VEGF trap”. Aceasta combină domenii extracelulare ale receptorilor VEGFR-1 și VEGFR-2 cu fragmentul Fc al IgG1 umane. Aflibercept se leagă cu afinitate crescută de VEGF-A, VEGF-B și de factorul de creștere placentar (PlGF), oferind o inhibiție mai largă a căilor angiogenetice. Acest mecanism explică eficacitatea sa crescută în cazurile rezistente și posibilitatea extinderii intervalelor dintre injecții.
5. Brolucizumab (Beovu®, 2019) este un fragment monoclonal de dimensiuni mici care inhibă VEGF-A. Structura sa permite obținerea unor concentrații intraoculare ridicate și un control eficient al fluidului retinian. Cu toate acestea, utilizarea sa a fost asociată cu un risc crescut de inflamație intraoculară și vasculită retinală, aspect care impune prudență în selecția pacienților.
6. Faricimab (Vabysmo®, 2022) reprezintă o nouă generație de terapii biologice, fiind primul agent bispecific aprobat în oftalmologie. Acesta inhibă simultan VEGF-A și angiopoietina-2 (Ang-2), molecule implicate în instabilitatea vasculară și inflamația endotelială. Prin modularea concomitentă a axelor VEGF și Ang-Tie2, faricimab contribuie la stabilizarea vasculară, reducerea permeabilității și permite intervale terapeutice mai lungi.

Referințe:

1. Owlya N, Barbosa M, Bartolomeo N, Pannatier-Schuetz Y, Nascimbeni AC, Castro DG, Barry MP, Ambresin A. Intravitreal faricimab in patients with refractory diabetic macular edema: 6-month fluid analysis using artificial intelligence. BMC Ophthalmol. 2026 Feb 6. doi: 10.1186/s12886-026-04651-w. Epub ahead of print. PMID: 41652390.
2. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: Insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026 Feb 5;196:118881. doi: 10.1016/j.biopha.2025.118881. Epub ahead of print. PMID: 41650530.
3. Blanco R, Gerhardt H. VEGF and Notch in tip and stalk cell selection. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan 1;3(1):a006569. doi: 10.1101/cshperspect.a006569. PMID: 23085847; PMCID: PMC3530037.
4. Dumbrăveanu L, Cușnir V, Bobescu D. A review of neovascular glaucoma. Etiopathogenesis and treatment. Rom J Ophthalmol. 2021 Oct-Dec;65(4):315-329. doi: 10.22336/rjo.2021.66. PMID: 35087972; PMCID: PMC8764420.