Pacientul cu insuficiență exocrină pancreatică, o provocare pentru medicul de familie

Family physicians are often the first point of contact for patients presenting with vague gastrointestinal symptoms such as chronic diarrhoea, bloating, weight loss, and steatorrhea. Given the non-specific nature of these symptoms, exocrine pancreatic dysfunction is frequently underdiagnosed or misattributed to other gastrointestinal disorders (e.g., IBS, celiac disease). Early identification in primary care settings enables timely referral for confirmatory testing, dietary management, and enzyme replacement therapy when necessary.

Pancreasul este recunoscut pentru dubla funcție endo și exocrină (Fig. 1).

Secreția exocrină pancreatică constă în sinteza și eliberarea unor enzime digestive esențiale pentru digestia și absorbția nutrienților.
Pancreasul exocrin conține celule acinare care sintetizează aceste enzime și celule ductale care secretă bicarbonat pentru neutralizarea acidului gastric (Fig. 2).

Enzimele digestive din componența secreției exocrine pancreatice sunt:
• Amilaza pancreatică degradează carbohidrații în oligozaharide și dizaharide.
• Lipaza pancreatică hidrolizează trigliceridele în monogliceride și acizi grași.
• Proteaze (zimogene) care descompun proteinele în peptide și aminoacizi:
o Tripsinogen activat în tripsină de enterokinază la nivelul intestinului.
o Chimotripsinogen activat în chimotripsină de tripsină.
o Proelastază și procarboxipeptidază – activare similară pentru digestia proteinelor.
o Nucleaze (deoxiribonuclează și ribonuclează) – descompun acizii nucleici (ADN și ARN).

Secreția exocrină pancreatică are de asemenea în componență bicarbonat (HCO₃⁻) secretat de celulele ductale. Acesta neutralizează acidul gastric, oferind un mediu optim pentru acțiunea enzimelor pancreatice. Fig. 1 și Fig. 2
Reglarea secreției exocrine pancreatice este realizată pe cale hormonală și nervoasă.
Factorii hormonali sunt reprezentați de: secretină care este stimulată de aciditatea din duoden și determină creșterea secreției de bicarbonat, colecistokinină (CCK) care se secretă ca răspuns la prezența lipidelor și proteinelor din duoden și stimulează secreția de enzime digestive dar și contracția vezicii biliare și de gastrină care stimulează secreția enzimelor pancreatice.
Reglarea nervoasă a secreței exocrine pancreatice este realizată prin acțiunea nervului vag (parasimpatic, prin acetilcolină) care stimulează secreția pancreatică în timpul fazei cefalice și gastrice ale digestiei.
Alături de inervația parasimpatică există și acțiunea sistemului nervos vegetativ simpatic cu rol inhibitor.
Prezența lipidelor și a proteinelor în duoden și jejunul proximal, determină eliberarea de colecistochinină (CCK) din celulele endocrine intestinale. CCK acționează direct și prin mecanisme vagale pentru a stimula eliberarea de enzime din celulele acinare pancreatice (Fig. 3).

Toate aceste mecanisme asigură o digestie optimă a nutrienților.
Prin mecanisme diverse, secreția exocrină pancreatică este perturbată, putându-se instala insuficiența pancreatică exocrină.

Ce reprezintă insuficiența pancreatică exocrină?
Ghidul European al UEG din 2024 elaborat pe acest subiect, a stabilit un prim consens relevant pentru noua definiție a insuficienței pancreatice exocrine (IPE).
Și anume, insuficiența pancreatică exocrină (IPE) este considerată o reducere a secreției pancreatice exocrine care asociază digestia anormală a nutrienților.
Această definiție are implicaţii clinice importante, deoarece pragul pentru insuficiența pancreatică exocrină (IPE) poate fi influenţat de mai mulți factori.
Prin urmare, secreția pancreatică redusă nu ar trebui să fie considerată sinonim cu insuficiența pancreatică exocrină (IPE).
Este dovedit faptul că o reducere a secreției pancreatice cu peste 90% din valorile normale, determină apariția tulburărilor digestive și a simptomatologiei specifice insuficienței pancreatice exocrine.
În cazul în care secretia pancreatică este redusă cantitativ dar suficientă pentru o digestie normală
a nutrienților, nu putem discuta de o insuficiență pancreatică exocrină (IPE) reală, ci despre o disfuncție pancreatică exocrină.
Această nouă abordare recalibrează ceea ce știam și utilizam în practica noastră.
De aceea este util să cunoaștem care sunt pacienții la risc de a dezvolta insuficiența pancreatică exocrină (IPE).
Pacienții cu o probabilitate mare de insuficiență pancreatică exocrină (IPE) sunt cei cu cancer de cap de pancreas sau cei care au suferit pancreaticoduodenectomie sau pancreatectomie totală.

În cazul acestor pacienți nu este nevoie de teste suplimentare pentru stabilirea diagnosticului, iar terapia de substituție este indicată.
O altă categorie la risc e reprezentată de pacienții cu afecțiuni care pot dezvolta insuficiența pancreatică exocrină (IPE) și anume cei cu afecțiuni pancreatice de tipul: pancreatită cronică, pancreatotomii subtotale, obstrucții de canal pancreatic principal (adenocarcinom, neoplasm mucinous papilar intraductal șamd) sau cu afecțiuni extrahepatice: fibroza chistică, rezecții gastrice, sindrom de intestin scurt, diabet zaharat (în special diabetul zaharat de tip 3), subnutriție severă, hemocromatoză ereditară, deficit de α1 antitripsină, sindrom Shwachmann-Diamond-Oski șamd.
În afara situațiilor descrise anterior, pacienții cu diaree cronică sau sindrom de malabsorbție merită investigați și pentru insuficiența pancreatică exocrină (IPE).
La această categorie de pacienți este importantă o evaluare atentă, diagnosticul secreției pancreatice exocrine (IPE) bazându-se pe criterii clinice, teste de laborator și investigații imagistice.
Insuficiența pancreatică exocrină (IPE) produce o digestie și o absorbție inadecvată a nutrienților, manifestându-se prin următoarele simptome sugestive:
• Steatoree (scaune voluminoase, grase, lucioase, urât mirositoare).
• Scădere în greutate inexplicabilă.
• Balonare și flatulență (datorită fermentației intestinale excesive).
Deficitul de absorbție al vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) determină apariția osteoporozei, tulburărilor de coagulare, problemelor oculare cu simptomatologie specifică.
Testele de laborator folosite în detecția insuficienței exocrine pancreatice sunt de tip non-invaziv, invasive de tip funcțional și imagistice.
Testele non-invazive sunt cele mai utilizate în practica medicală și cuprind determinarea elastazei pancreatice fecale, determinarea lipidelor din scaun precum și determinarea coeficientului de absorbție al lipidelor
• Elastaza pancreatică fecală reprezintă testul standard pentru evaluarea funcției exocrine, cel mai frecvent utilizat în ambulator.
o Valori normale: >200 µg/g scaun.
o IPE moderată: 100-200 µg/g.
o IPE severă: <100 µg/g.
Așadar, din punct de vedere paraclinic, testul elastazei fecale a fost cel mai utilizat în screeningul non-invaziv și se menține încă în topul preferințelor, cu toate că specificitatea sa de detecție a insuficienței pancreatice exocrine (IPE) este redusă (detectează reducerea secreției dar nu și efectul asupra digestiei așa cum am discutat anterior).
• Testul de steatoree (determinarea lipidelor în scaun) constă în colectare fecală timp de 72 de ore, măsurând cantitatea de grăsime eliminată.
o >7 g de grăsime pe zi indică malabsorbție.
• Coeficientul de absorbție a grăsimilor prevede administrarea unei diete bogată în lipide (100 g/zi) și se măsoară excreția de grăsimi.
o Valori normale: absorbție >93% din lipide.
o IPE: absorbție <90%.
Testul de steatoree și coeficientul de absorbție a grăsimilor sunt teste care confirmă malabsorbția și ajută mult mai bine la diagnosticul insuficienței exocrine pancreatice (IPE) conform definiției actuale.
Din păcate sunt greu de realizat și de aceea se efectuează foarte rar.
Testele funcționale sunt mai sensibile, dar mai rar utilizate din cauza dificultății de realizare.
Dintre acestea amintim:
• Testul direct al secreției pancreatice (stimulare cu secretină/CCK). Acesta constă în introducerea unei sonde nazoduodenală prin care se colectează secrețiile pancreatice după stimulare cu secretină sau colecistokinină (CCK). Se măsoară nivelurile de bicarbonat și enzime pancreatice. Reprezintă cea mai precisă metodă dar și cea mai invazivă și dificil de realizat.
• Testul respirator cu trigliceride marcate constă în administrarea de trigliceride marcate cu carbon-13 și măsurarea eliminării de CO₂ radioactiv în aerul expirat. Prin digestia insuficientă a grăsimilor testul respirator cu trigliceride marcate are o valoare redusă în IPE.
În momentul de față este nevoie de un nou test (biomarker) non-invaziv, simplu, ușor de realizat, accesibil, la un preț rezonabil, cu sensibilitate și specificitate ridicate, care să poată fi folosit și în ambulator pentru detecția insuficienței exocrine pancreatice.
O altă modalitate de investigare a funcției pancreatice exocrine constă în investigațiile imagistice

Dintre acestea:
• Ecografia abdominală, metodă simplă imagistică, practicată și în medicina primară, este utilă în identificarea modificărilor structurale ale pancreasului (dilatații de Wirsung, formațiuni pancreatice, atrofie, calcificări).
• CT/RMN abdominal metode imagistice superioare ecografiei evidențiază atrofia pancreatică, dilatarea ductelor pancreatice, calcificări (pancreatită cronică).
• Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP) și colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) au rol în a evalua detaliat ductul pancreatic și tractul biliar.
• Ecoendoscopia (EUS) permite vizualizarea pancreasului cu rezoluție înaltă și obținerea de biopsii dacă este necesar.
Așadar investigațiile imagistice ajută la identificarea cauzei insuficienței exocrine pancreatice (pancreatită cronică, cancer, etc.).
Odată stabilit diagnosticul de insuficiență exocrină pancreatică, o nouă provocare o reprezintă managementul acestor pacienți.
Tratamentul insuficienței pancreatice exocrine (IPE) este complex și presupune 3 elemente principale: regim igieno-dietetic, tratament medicamentos de substituție și de control al simptomelor și tratamentul cauzei.
Dietă și nutriție
Pacienții cu IPE necesită o alimentație echilibrată, bogată în calorii și nutrienți, o dietă bogată în proteine și carbohidrați complecși cu limitarea excesului de fibre, deoarece pot interfera cu absorbția enzimelor și bineînțeles interzicerea consumului de alcool și a fumatului, deoarece agravează disfuncția pancreatică.
Suplimentele de vitamine liposolubile (A, D, E, K) sunt necesare din cauza malabsorbției grăsimilor.
Terapia de substituție enzimatică pancreatică (PERT) reprezintă tratamentul de bază și constă în administrarea de enzime pancreatice exogene sub formă de capsule gastrorezistente. Acestea conțin:
Lipază – esențială pentru digestia grăsimilor.
Amilază – ajută la digestia carbohidraților.
Proteaze – descompun proteinele în aminoacizi.
Se administrează la fiecare masă. Doza este ajustată în funcție de conținutul de grăsimi al dietei. Doza recomandată: 25.000–50.000 unități de lipază per masă.
Deoarece majoritatea preparatelor PERT sunt obținute din derivate porcine, recomandarea acestora la musulmani sau vegani este posibil să necesite alegerea unui preparat de origine vegetală.
Doza de terapia de substituție enzimatică pancreatică (PERT) ar trebui să fie individualizată și este probabil să fie influențată de severitatea insuficienței pancreatice exocrine (IPE) dar și de obiceiurile alimentare (cantitatea, caloriile și conținutul de grăsimi din alimente).
Deși o doză inițială de 40.000–50.000 de unități la mesele principale și jumătate din această doză la gustări sunt în general recomandate pacienților adulți, această doză poate fi insuficientă la pacienții cu insuficiență pancreatică exocrină (IPE) severă, cum ar fi cei cu pancreatită cronică (PC) și cei care au suferit pancreatoduodenectomie sau pancreatectomie totală.
Pentru controlul simptomelor gastrointestinale este necesară asocierea inhibitorilor de pompă de protoni (IPP) de tipul Omeprazolului, Pantoprazolului, Esomeprazolului care reduc aciditatea gastrică și îmbunătățesc eficiența enzimelor pancreatice.
pH-ul intestinal intraluminal acid este un factor cunoscut care influențează eficacitatea terapiei de substituție enzimatică pancreatice (PERT) și adăugarea de IPP la PERT poate fi necesar.
Uneori este utilă asocierea de antidiareice (Loperamidă) dacă este prezentă diareea severă.
Tratamentul cauzei subiacente contribuie la ameliorarea insuficienței exocrine pancreatice (IPE) atunci când aceasta este secundară unei boli (ex: pancreatită cronică, cancer pancreatic, fibroză chistică).
În concluzie, pacientul cu insuficiență pancreatică exocrină râmâne o raritate și în același timp o provocare în practica medicului de familie.
Medicul de familie are un rol important în monitorizarea periodică și corectă a acestor pacienți (ajustează tratamentul igieno-dietetic inițiat de obicei de un medic din spital, trimite către gastroenterolog/chirurg în caz de agravare sau apariției complicațiilor, pacienții identificați cu insuficiență pancreatică exocrină).
De asemnenea poate detecta precoce prezența simptomatologiei la pacienții la risc de insuficiență pancreatică exocrină (pacienți cu suferințe pancreatice, inclusiv cu modificări ecografice pancreatice detectate de medicul de familie, sau cu suferințe extrahepatice, în special cei cu diaree cronică sau sindrom de malabsorbție).
Cu siguranță noua abordare a acestei patologii deschide porți cercetării, iar în viitor vom avea și alte metode care să ne poată ajuta în managementul pacienților cu astfel de patologie.

Bibliografie
1. ”European guidelines for the diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency: UEG, EPC, EDS, ESPEN, ESPGHAN, ESDO, and ESPCG evidence‐based” J. Enrique Dominguez‐Muñoz1 | Miroslav Vujasinovic2 | Daniel de la Iglesia3 |Djuna Cahen4 | Gabriele Capurso5 | Natalya Gubergrits6 | Peter Hegyi7,8,9,10 |Pali Hungin11 | Johann Ockenga12 | Salvatore Paiella13 | Lukas Perkhofer14 |Vinciane Rebours15 | Jonas Rosendahl16 | Roberto Salvia13 | Isabelle Scheers17 |Andrea Szentesi8 | Stefanos Bonovas18,19 | Daniele Piovani18,19 |J. Matthias Löhr20 | on behalf of the European PEI Multidisciplinary Group Accepted: 12 August 2024 UEG Journal Wyley
2. ”Exocrine Pancreatic Insufficiency: A Review” – Journal of the American Medical Association (JAMA), 2020.
3. „Management of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Adults: A Comprehensive Guide” – The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2021.
4. „Exocrine Pancreatic Insufficiency in Cystic Fibrosis: An Update” – Pediatric Pulmonology, 2022.
5. „Nutritional Management in Exocrine Pancreatic Insufficiency” – Clinical Nutrition, 2023.
6. „Advances in Diagnostic Approaches for Exocrine Pancreatic Insufficiency” – Digestive Diseases and Sciences, 2024.
7. „Pancreatic Exocrine Insufficiency: What is the Gold Standard?” The Clinical Gastroenterology and Hepatology, 8(8), 726-729.Lankisch, P.G., et al. (2002).
8. „Exocrine pancreatic insufficiency: incidence, prevalence, and causes.” The Lancet, 360(9342), 522-528.
9. Domínguez-Muñoz, J.E. (2011). „Pancreatic enzyme replacement therapy: exocrine pancreatic insufficiency after gastrointestinal surgery.” HPB, 13(1), 49-57.
10. Smyth, R.L., & van Velzen, D. (1999). „Cystic fibrosis: pancreatic disease.” Journal of the Royal Society of Medicine, 92(Suppl 37), 30-37.Layer, P., & Keller, J. (2003).
11. ”Ghidurile româneşti de diagnostic şi tratament al insuficienţei pancreatice exocrine”- Cristian Gheorghe, Andrada Seicean, Adrian Saftoiu, Marcel Tantau, Eugen Dumitru, Mariana Jinga, Lucian Negreanu, Bogdan Mateescu, Liana Gheorghe, Mihai Ciocirlan, Cristina Cijevschi, Gabriel Constantinescu, Simona Dima, Mircea Diculescu Disponibil online: pancreas.ro