Abordări terapeutice în retinopatia diabetică

Retinopatia diabetică (RD) este o complicație oculară microvasculară a diabetului zaharat (DZ), reprezentând una dintre cele mai frecvente cauze de orbire la nivel mondial, atât în rândul pacienților cu diabet zaharat tip 1, cât și a celor cu diabet zaharat tip 2. Cu toate că progrese semnificative au fost realizate în diagnosticarea și managementul acestei afecțiuni, RD continuă să fie o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. În ultimii ani, cercetările s-au concentrat asupra identificării unor noi strategii terapeutice care să ofere beneficii semnificative în prevenirea și tratarea deteriorării retiniene asociate DZ, oferind speranță pentru rezultate îmbunătățite și conservarea vederii.

Fiziopatologia retinopatiei diabetice
Prevalența retinopatiei diabetice este strâns legată de durata de evoluție a diabetului zaharat și de nivelul de control glicemic, dar și de alți factori precum hipertensiunea arterială, dislipidemia, fumatul, factori genetici. Patogeneza RD este complexă și implică o varietate de mecanisme moleculare și celulare care sunt influențate de hiperglicemie cronică, inflamație cronică, stres oxidativ și disfuncție vasculară. Expunerea prelungită la niveluri ridicate de glucoză duce la modificări vasculare, cum ar fi permeabilitatea crescută a capilarelor, disfuncția endotelială și ischemia retiniană. Ischemia retiniană cu hipoxie reprezintă principalul trigger al producției excesive de factor de creștere vascular endotelial (VEGF) și citokine proinflamatorii, ce conduc la neovascularizare patologică și edem macular. Neovascularizația retinei delimitează cele două forme ale retinopatiei: proliferativă și neproliferativă.

Tratamente aprobate de FDA conform ghidurilor ADA
În primul rând, managementul retinopatiei diabetice presupune controlul factorilor de risc pentru apariția acesteia, fiind necesare controlul glicemic optim cu HbA1c în țintele terapeutice, controlul hipertensiunii arteriale și al dislipidemiei. Deși nu există un tratament curativ pentru RD, de-a lungul anilor mai multe opțiuni terapeutice au fost dezvoltate și aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) și susținute de Asociația Americană de Diabet (ADA) pentru a gestiona complicațiile asociate acestei afecțiuni. Printre cele mai utilizate tratamente se numără:

1. Injecții intravitreale cu agenți anti-VEGF: Agenții anti-VEGF, cum ar fi ranibizumabul și afliberceptul, sunt folosiți pentru a bloca efectele angiogenice prin blocarea factorului de creștere vascular endotelial (VEGF), un mediator cheie al neovascularizației retiniene și permeabilității vasculare. Aceste injecții au demonstrat reducerea edemului macular, îmbunătățirea acuității vizuale și inhibarea progresiei retinopatiei diabetice proliferative.
2. Fotocoagularea cu laser: Fotocoagularea focală și panretiniană sunt tehnici de fototerapie cu laser care pot fi utilizate pentru tratarea edemului macular (focală) sau pentru inducerea regresiei vaselor de neoformație și împiedicarea progresiei bolii, în cazul fotocoagulării panretiniene, prevenind astfel complicațiile amenințătoare de vedere, cum ar fi hemoragia vitreană și dezlipirea retinei. Deși aceste proceduri pot avea efecte adverse, cum ar fi scăderea periferică a vederii, ele rămân opțiuni eficiente pentru gestionarea complicațiilor RD.
3. Injecțiile intravitreene cu corticosteroizi: pot fi utilizate, asociat tratamentului de fotocoagulare, în situațiile în care edemul macular este persistent în ciuda terapiei anterioare cu anti-VEGF sau la pacienți care nu sunt candidați pentru această terapie. Corticosteroizii acționează prin reducerea inflamației și permeabilității vasculare. Cu toate acestea, aceste tratamente pot fi asociate cu efecte secundare, precum creșterea presiunii intraoculare și dezvoltarea cataractei.

Tratamente viitoare
Deși tratamentele utilizate actual au îmbunătățit semnificativ managementul retinopatiei diabetice, în ultimii ani, cercetările în domeniul RD s-au concentrat asupra dezvoltării unor terapii mai eficiente și mai bine tolerate, care vizează diferite căi patogenice implicate în procesul bolii mai. Unele dintre acestea includ:

1. Terapii antiinflamatorii: Având în vedere rolul inflamației cronice în patogenia RD, există studii clinice cu agenți anti-inflamatorii, precum anti TNF-α (infliximab), care pare a îmbunătăți acuitatea vizuală la pacienții cu edem macular.
2. Terapii anti-angiogeneză: Terapiile care vizează căi ale angiogenezei altele decât VEGF, cum ar fi angiopoietina-2, au arătat potențial în studiile preclinice pentru tratamentul retinopatiei diabetice, acționând prin reducerea permeabilității capilare. Există de asemenea agenți care vizează ambele căi angiogenetice, inhibând atât Ang-2 cât și VEGF, obținându-se astfel un efect sinergic (Faricimab).
3. Inhibitorii SGLT-2: Studii recente au demonstrat ca SGLT2 se găsește și la nivelul retinei, controlând transportul de glucoză Na- dependent la nivelul pericitelor vaselor retiniene, astfel încât transportul excesiv de glucoză datorat hiperglicemiei cronice ar determinat balonizarea pericitelor cu distrucția acestora și permeabilitate vasculară crescută. Pe modele animale, inhibiția SGLT2 de la acest nivel ar preveni modificările vasculare, fiind un tratament eficient în stadiile precoce ale retinopatiei diabetice.
4. Alte perspective în tratamentul RD: Viitoare ținte în tratament sunt terapii care vizează mecanismele moleculare implicate în patogenia RD, cum ar fi RAGEs (receptori care se leagă de produși avansați de glicozilare, inducând stres oxidativ, inflamație cronică și apoptoză), DAMPs (molecule eliberate din celulele deteriorate, care activează răspunsul inflamator) și SIRTs (controlează metabolismul celular și răspunsul la stres). De asemenea, sunt în studiu strategii alternative, non-VEGF pentru managementul RD și edemul macular. Printre acestea, se numără: molecule care vizează un regulator central, cum ar fi kinaza Raf, factorul-țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR), inhibitorii factorului de creștere derivat din trombocite (PDGF), un anticorp monoclonal împotriva factorul de creștere placentară (PLGF), terapii mitocondriale, agenți terapeutici anti-integrină etc.
5. Terapia genică: Terapia genică, inclusiv utilizarea vectorilor virali și tehnologiile de editare a genomului, reprezintă o direcție promițătoare pentru dezvoltarea unor tratamente personalizate pentru RD. Aceste abordări pot viza corectarea mutațiilor genetice cunoscute care predispun indivizii la anomalii vasculare, realizând supresie pe termen lung a VEGF.
6. Sisteme de livrare a medicamentelor: în încercarea de a reduce sarcina terapeutică a injecțiilor intravitreale lunare, în prezent sunt examinate câteva strategii noi. Acestea se încadrează în principal într-una din cinci categorii: sisteme de administrare a medicamentelor polimerice non-biodegradabile, sisteme de eliberare a medicamentelor polimerice biodegradabile, sisteme de administrare a medicamentelor pe bază de nanoparticule, dispozitive de injectare oculară și dispozitive reîncărcabile cu eliberare susținută.

Concluzie
Terapiile tradiționale în managementul retinopatiei diabetice, precum controlul glicemic, fotocoagularea laser, vitrectomia și injecțiile anti-VEGF sunt utilizate pe scară largă, cu efecte terapeutice satisfăcătoare în reducerea neovascularizației retiniene și progresiei bolii, având însă și anumite limitări. Managementul retinopatiei diabetice rămâne un domeniu în evoluție, cu multiple opțiuni terapeutice în curs de dezvoltare care se concentrează pe regenerarea epiteliului retinian, cu limitarea reacțiilor adverse asociate tratamentului. Cu toate că progrese semnificative au fost realizate în înțelegerea și tratamentul acestei afecțiuni, este necesară o abordare multidisciplinară și colaborativă pentru a aborda eficient complicațiile asociate RD și a îmbunătăți prognosticul vizual al pacienților cu diabet zaharat.

Bibliografie

1. Gonzalez-Cortes JH, Martinez-Pacheco VA, Gonzalez-Cantu JE, Bilgic A, de Ribot FM, Sudhalkar A, Mohamed-Hamsho J, Kodjikian L, Mathis T. Current Treatments and Innovations in Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema.
2. Pharmaceutics. 2022 Dec 29;15(1):122. doi: 10.3390/pharmaceutics15010122. PMID: 36678750; PMCID: PMC9866607
   Kupis M, Samelska K, Szaflik J, Skopiński P. Novel therapies for diabetic retinopathy. Cent Eur J Immunol. 2022;47(1):102-108. doi: 10.5114/ceji.2022.112993. Epub 2022 Jan 28. PMID: 35600148; PMCID: PMC9115596.
3. Sfikakis PP, Grigoropoulos V, Emfietzoglou I, et al. Infliximab for diabetic macular edema refractory to laser photocoagulation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover, 32-week study. Diabetes Care. 2010;33(7):1523–1528. doi:10.2337/dc09-2372
4. Sahni J, Patel SS, Dugel PU, et al. Simultaneous inhibition of angiopoietin-2 and vascular endothelial growth factor-A with faricimab in diabetic macular edema: BOULEVARD phase 2 randomized trial. Ophthalmology. 2019;126(8):1155–1170. doi:10.1016/j.ophtha.2019.03.023
5. Wang JH, Ling D, Tu L, van Wijngaarden P, Dusting GJ, Liu GS. Gene therapy for diabetic retinopathy: are we ready to make the leap from bench to bedside? Pharmacol Ther. 2017;173:1–18.
6. Sha W, Wen S, Chen L, et al.. (2020): The role of SGLT2 inhibitor on the treatment of diabetic retinopathy. J Diabetes Res 2020: 1-6.
7. Wykoff C.C., Abreu F., Adamis A.P., Basu K., A Eichenbaum D., Haskova Z., Lin H., Loewenstein A., Mohan S., Pearce I.A., et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): Two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet. 2022;399:741–755. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00018-6.
8. Sam E Mansour, David J Browning, Keye Wong, Harry W Flynn Jr & Abdhish R Bhavsar (2020) The Evolving Treatment of Diabetic Retinopathy, Clinical Ophthalmology, 14:, 653-678, DOI: 10.2147/OPTH.S236637