Rezistența la imunoterapie în cancer: mecanisme și căi moleculare

Imunoterapia a transformat tratamentul cancerului, oferind speranță de viață, prin stimularea sistemului imun al organismului pentru combaterea bolilor neoplazice. Cu toate acestea, rezistența la imunoterapie reprezintă o provocare semnificativă, compromițându-i eficacitatea. Rezistența la imunoterapie poate fi clasificată în rezistență primară, unde tratamentul este ineficient de la început, și rezistență dobândită, unde tumora răspunde inițial, dar ulterior progresează sau recidivează. Înțelegerea mecanismelor moleculare din spatele acestor forme de rezistență este crucială pentru îmbunătățirea strategiilor terapeutice.

Rezistența primară apare atunci când celulele tumorale evită sistemul imun chiar și după administrarea inițială. Această rezistență se datorează adesea prezentării afectate a antigenului asociat tumorii și modificărilor în căile intracelulare, care împiedică celulele imune să se infiltreze în micromediul tumoral (TME).
Mai multe mecanisme contribuie la acest eșec:
Celulele tumorale își modifică capacitatea de a prezenta antigene, făcându-le mai puțin recunoscute de celulele imune. Modificările epigenetice, cum ar fi modificările metilării ADN-ului, afectează capacitatea celulelor tumorale de a procesa și prezenta antigene. Acest lucru împiedică activarea celulelor T citotoxice, care sunt cruciale pentru uciderea celulelor tumorale [1].
Calea de semnalizare WNT/β-catenină: Activarea persistentă a acestei căi are ca rezultat infiltrarea redusă a celulelor T în tumoră, contribuind în continuare la scăparea imună. Calea WNT/β-catenină modifică configurația imunitară din cadrul TME, împiedicând sistemul imunitar să recunoască și să atace celulele tumorale.
Tumorile creează un mediu imunosupresor prin eliberarea de citokine inhibitoare, cum ar fi interleukina-10 (IL-10) și factorul de creștere beta de transformare (TGF-β). Aceste citokine reduc răspunsurile imune, promovând creșterea tumorii și supraviețuirea prin prevenirea activării celulelor T și a altor componente ale sistemului imunitar.
Spre deosebire de rezistența primară, rezistența dobândită apare după un răspuns inițial la imunoterapie. Tumora fie progresează după o perioadă de supresie, fie recidivează după tratament. Această formă de rezistență poate apărea din mai multe mecanisme, cum ar fi apariția unor tulpini mutante rezistente ale tumorii și căile compensatorii ale punctelor de control imun.
Compensarea punctului de control imun: Tumorile pot crește expresia punctelor de control imun alternative, cum ar fi imunoglobulina celulelor T și domeniul mucinei-3 (TIM-3) și gena de activare a limfocitelor-3 (LAG-3). Aceste molecule inhibă funcția celulelor T și facilitează scăparea de supravegherea imună, chiar și după blocarea cu succes a altor puncte de control precum PD-1 și CTLA-4.
Tulpinile tumorale mutante: de-a lungul timpului, tumorile pot dezvolta noi mutații care le permit să evite recunoașterea imună. Aceste tulpini mutante nu mai sunt recunoscute de sistemul imun, permițând tumorii să prolifereze în ciuda imunoterapiei în curs.
Microbiota și metabolismul: Modificările în microbiota intestinală și metabolismul tumorii pot contribui, de asemenea, la rezistența dobândită. Aceste modificări pot influența capacitatea sistemului imun de a recunoaște și ataca celulele tumorale, reducând eficacitatea imunoterapiei.

Mecanisme de rezistență între modalitățile de imunoterapie
Mecanismele de rezistență la imunoterapie variază în funcție de abordarea tratamentului. Pentru ca imunoterapia să fie eficientă, sunt necesare trei condiții esențiale: recunoașterea antigenului și activarea celulelor T, migrarea și infiltrarea celulelor T în tumoră și distrugerea celulelor tumorale de către celulele T. Dacă oricare dintre aceste condiții este afectată, răspunsul imun este compromis, ceea ce duce la rezistență.
Recunoașterea antigenului: Celulele tumorale evită detectarea imună prin reglarea în jos a moleculelor cheie implicate în prezentarea antigenului, cum ar fi Complexul major de histocompatibilitate I (MHC-I). MHC-I este responsabil pentru prezentarea antigenelor tumorale la celulele T citotoxice. Celulele tumorale cu mutații în gena beta-2-microglobulinei (B2M), o componentă a MHC-I, pot evita recunoașterea imună, făcând imunoterapia ineficientă. Studiile au arătat că mutațiile B2M sunt asociate cu rezistența la inhibitorii PD-1/PD-L1 în cancerul pulmonar și melanom [2].
Migrarea celulelor T: celulele T trebuie să migreze la locul tumorii pentru a-și exercita efectele citotoxice. Cu toate acestea, tumorile pot crea bariere fizice și chimice care împiedică infiltrarea celulelor T. Calea de semnalizare WNT/β-catenina joacă un rol critic în excluderea celulelor T din micromediul tumoral, contribuind la scăparea de supravegherea sistemului imun și rezistența la inhibitorii punctelor de control.
Apoptoza celulelor tumorale: Chiar și atunci când celulele T se infiltrează cu succes în tumoră, ele trebuie să fie capabile să distrugă celulele tumorale în mod eficient. Tumorile pot evita acest proces prin reglarea în creștere a moleculelor punctului de control imun precum PD-L1. PD-L1 se leagă de receptorul PD-1 de pe celulele T, inhibând activitatea acestora și împiedicându-le apoptoza celulele tumorale. Medicamente pentru imunoterapie, cum ar fi punctul de control imun sau modificarea TME pentru a rezista terapiei.

Rolul MHC-I și MHC-II în rezistența la imunoterapie
Unul dintre factorii cheie ai rezistenței la imunoterapie este pierderea prezentării antigenului. Celulele tumorale reduc adesea expresia moleculelor MHC-I, făcându-le mai puțin vizibile pentru sistemul imunitar. Reglarea în jos sau mutația B2M împiedică formarea corectă a MHC-I, împiedicând prezentarea antigenului și activarea celulelor T. Pe lângă MHC-I, MHC-II joacă, de asemenea, un rol în rezistența la imunoterapie. MHC-II este responsabil pentru prezentarea antigenelor la celulele T CD4+, care ajută la orchestrarea răspunsului imun. Tumorile pot evita acest proces exprimând molecule precum LAG-3 și FCRL6, care inhibă funcția celulelor T CD4+ și a celulelor natural killer (NK). Această suprimare imunitară permite tumorilor să scape de supravegherea imună și să reziste terapiei de blocare a punctelor de control [2].
Pentru a depăși rezistența la imunoterapie, cercetătorii explorează noi strategii care vizează mecanismele de bază ale rezistenței. Abordările potențiale includ: Terapii combinate: combinarea inhibitorilor punctelor de control imun cu alte tratamente, cum ar fi terapiile țintite, radiațiile sau chimioterapia, poate îmbunătăți răspunsul imun și poate preveni rezistența.
Vizarea unor alternative ale punctelor de control: terapiile care blochează punctele de control imunitare alternative, cum ar fi TIM-3, LAG-3 și altele, sunt dezvoltate pentru a contracara mecanismele compensatorii în tumori.
Modularea micromediului tumoral: sunt investigate terapii care modifică TME pentru a îmbunătăți infiltrarea și funcționarea celulelor imune. De exemplu, medicamentele care inhibă calea WNT/β-cateninei pot îmbunătăți infiltrarea celulelor T în tumoră.
Înțelegerea mutațiilor specifice și a căilor moleculare care conduc rezistența la pacienții individuali poate duce la abordări de imunoterapie mai personalizate. Profilul genomic al tumorilor poate identifica mutații cheie, cum ar fi deficiențele B2M sau HLA-I, care contribuie la rezistență, permițând tratamente mai direcționate [3].
În concluzie, imunoterapia a revoluționat tratamentul cancerului, dar rezistența rămâne o provocare formidabilă. Mecanismele moleculare care conduc rezistența primară și dobândită sunt complexe și cu mai multe fațete, implicând prezentarea afectată a antigenului, compensarea punctului de control imun și modificări ale TME. Prin înțelegerea acestor mecanisme, cercetătorii pot dezvolta strategii mai eficiente pentru a depăși rezistența și pentru a îmbunătăți rezultatele imunoterapiei la pacienții cu cancer.

Bibliografie:

1. K. Oura, A. Morishita, J. Tani, T. Masaki Tumor immune microenvironment and immunosuppressive therapy in hepatocellular carcinoma: a review Int. J. Mol. Sci., 22 (2021), Google Scholar.
2. S. Jhunjhunwala, C. Hammer, L. Delamarre. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion Nat. Rev. Cancer, 21 (2021), pp. 298-312.
3. Cui JW, Li Y, Yang Y, Yang HK, Dong JM, Xiao ZH, He X, Guo JH, Wang RQ, Dai B, Zhou ZL. Tumor immunotherapy resistance: Revealing the mechanism of PD-1 / PD-L1-mediated tumor immune escape. Biomed Pharmacother. 2024 Feb; 171:116203. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116203. Epub 2024 Jan 26. PMID: 38280330.