Riscul cardiovascular al antiinflamatoarelor nesteroidiene la vârstnic

Cu înaintarea în vârstă, riscul de apariție al unor reacții adverse cunoscute la medicamentele necesar a fi recomandate acestor categorii de pacienți crește progresiv și este cu atât mai mare cu cât vârsta este mai înaintată și/sau patologiile asociate mai numeroase. În plus, vârsta, comorbidățile și polipragmazia firească în astfel de cazuri determină o creștere a interacțiunilor medicamentoase cu augmentarea riscului de apariție a reacțiilor adverse. De aceea, regulile actuale de farmacovigilență impun ca administrarea medicamentelor la vârstnici să se facă cu precauție, folosind formulările cele mai sigure și bine tolerate, în dozele cele mai mici, pe duratele cele mai scurte și cu o atentă monitorizare a parametrilor clinici și biologici.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cea mai numeroasă clasă de medicamente cu acțiune unitară, este în același timp și cea mai larg utilizată în practica medicală datorită efectului antiinflamator și antialgic obținut ca urmare a inhibării ciclooxigenazei (COX), enzima-cheie în sinteza prostaglandinelor pro-inflamatorii. De departe, cele mai larg utilizate forme de AINS sunt cele cu administrare orală.
În afara virtuților terapeutice incontestabile, AINS posedă un număr însemnat de reacții adverse, dintre care principalele sunt cele digestive și cardiovasculare (CV). Primele au fost cu mult mai devreme semnalate și în prezent noi molecule (etoricoxib, celecoxib), noi combinații de molecule (diclofenac+misoprostol) și noi formulări farmaceutice de AINS (diclofenac 150 mg capsule cu eliberare prelungită) au reușit să reducă substanțial acest risc gastro-intestinal al administrării de AINS.
După mult mai mulți ani însă (mai precis în perioada anilor 2002-2004), a fost semnalat și riscul cardiovascular al AINS, odată cu ceea ce în literatura timpului s-a numit „scandalul rofecoxibului”. Acesta a fost momentul când lumea medicală a conștientizat riscul CV al acestei clase terapeutice și care risc include evenimente plecând de la hipertensiune arterială (HTA) și insuficiență cardiacă (IC), până la accidente vasculare coronariene, cerebrale și chiar moarte subită. Consecințele CV ale administrării AINS reprezintă un efect de clasă care depinde de însuși mecanismul de acțiune de bază al AINS și anume inhibarea COX. De aceea, el poate fi atribuit atât AINS neselective, cât și celor COX-2 selective, cu mențiunea că intensitatea acestui risc este mai mică pentru AINS COX neselective.
Toate AINS induc retenție hidrică și ca atare expun pacientul la edeme și insuficiență cardiacă. Este puțin probabil ca subiecții fără antecedente CV să dezvolte edem, ceea ce nu este cazul acelor pacienți cu HTA și/sau disfuncție diastolică. În studiile controlate, IC a fost semnalată la 2% din grupul pacienților cu astfel de comorbidități ceea ce a însemnat un procent dublu comparativ cu cel înregistrat în grupul placebo.
Administrarea AINS crește valorile tensiunii arteriale în medie cu 2-3 mmHg, ceea ce cu siguranță contribuie la încărcarea inimii. În plus, interferă cu tratamentul antihipertensiv, cu excepția celui cu blocante ale canalelor de calciu. Efectul pro-hipertensiv este mai mare în cazul utilizării AINS COX-2 selective, pentru că acestea inhibă izoenzima la nivelul rinichiului, ceea ce reduce excreția de sodiu și crește volumul intracelular.
Cât privește riscul de fibrilație atrială, acesta este unul minor după administrarea de AINS și nu este prea discutat din cauza lipsei unui mecanism plauzibil.
Toate AINS trebuie privite ca potențiali agenți capabili să expună în variate moduri vasele. Mecanismul ține de reducerea PGI2/prostaciclinei în endoteliul vascular și mai puțin a tromboxanului A2, un agent protrombotic. Această relativă selectivitate pentru prostaciclină duce la lezarea endoteliului.
În schimb, infarctul miocardic este complicația cea mai redutabilă în cursul tratamentului cu AINS, dar nici ea nu este foarte frecventă. Riscul de apariție al acestei complicații crește odată cu creșterea dozei, a duratei și frecvenței utilizării de AINS. Probabilitatea de apariție a infarctului miocardic crește însă la subiecții cu antecedente de cardiopatie ischemică. În cazul acestor pacienți nevoiți să utilizeze aspirină ca antiagregant plachetar pentru controlul riscului ischemic, dar să ia și un AINS pentru o patologie inflamatorie mai mult sau mai puțin acută, se ridică o întrebare legitimă legată de posibila interacțiune a respectivului AINS cu aspirina, care ar putea determina reducerea efectului antiagregant al aspirinei ca urmare a atenuării acetilării ireversibile a sitului activ al enzimei COX în trombocite. Această potențială influență negativă asupra beneficiului terapeutic al aspirinei variază funcţie de farmacocinetica fiecărei forme farmaceutice de AINS utilizate şi chiar funcţie de substanţa activă, știut fiind că, de exemplu, ibuprofenul și naproxenul reduc semnificativ efectul antiagregant plachetar al aspirinei, în timp ce diclofenacul la dozele terapeutice nu prezintă acest risc. Măsura recomandată în astfel de cazuri ar fi evitarea utlizării AINS pe bază de ibuprofen sau naproxen și de a administra aspirina cu cel puțin două ore înaintea unui AINS neselectiv.
Reacțiile adverse CV ale tratamentului cu AINS nu au impus renunțarea la astfel de medicamente și nici interzicerea celor mai potente, cum ar fi diclofenacul și inhibitorii selectivi ai COX-2, ci mai degrabă au îndemnat la o mai atentă monitorizare a paciențiilor tratați care aveau factori de risc pre-existenți, cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia sau diabetul zaharat. Totuși, patologia CV severă (insuficiența cardiacă NYHA II-IV și bolile vasculare ischemice coronariane, cerebrale și periferice) exclude utilizarea acestor AINS.
În lumina datelor cu privire la acest subiect se pune legitim întrebarea cum s-ar putea concilia nevoia cotidiană de tratament antiinflamator-antialgic cu indicațiile largi ale AINS în patologia curentă și riscurile CV pe care le pot antrena?

Câteva soluții:

• recurgerea la antialgice pure în locul AINS pentru cazurile în care durerea nu este determinată de inflamație;
• minimizarea dozei de AINS și a duratei administrării lui;
• alegerea AINS cel mai eficient și sigur pentru cazul dat;
  O siguranță crescută poate fi obținută prin utilizarea unor AINS cu risc CV mai scăzut (ex. naproxen) sau combinate cu un factor de protecție digestivă (ex: Arthrotec – diclofenac plus misoprostol) sau a căror fabricație se bazează pe tehnologii inovatoare menite să îmbunătățească farmacocinetica, biodisponibilitatea și farmacodinamia substanței active din compoziția lor (ex. Dicloreum 150 mg capsule cu eliberare prelungită).
• înlocuirea formelor sistemice de AINS la persoane cu risc (ex: vârstnici peste 75 de ani cu artroză) cu alternative terapeutice locale:

1. AINS topice cu înaltă penetrabilitate transcutanată, precum Dicloreum 30 mg/g spumă cutanată;
2. AINS topice cu înaltă concentrație, precum Clafen Forte gel;
3. metode electrofizicale (ex: ultrasunete, ionoforeză), tehnici infiltrative sau de contrairitație.

Așadar, riscul CV al AINS la vârstnic nu poate fi contestat, însă poate fi minimizat prin alegerea acelui AINS care îndeplinește cel mai bine condițiile de eficacitate și siguranță impuse de particularitățile clinice ale fiecărui pacient în parte. Iar acest proces de selecție nu trebuie privit drept unul foarte dificil, întrucât oferta de AINS continuă să fie din ce în ce mai bogată, iar riscul CV devine cu mult mai ușor de controlat.

Bibliografie

1. Bhala N, Emberson J, Mehti A et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet. 2013, 382: 769-772
2. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
3. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1295-1301.
4. Grover SA, Conpal L, Zowall H. Treating osteoarthritis with COX-2 specific inhibitors: what are the benefits of avoiding blood pressure destabilization? Hypetension. 2005, 45: 92-100
5. Jick H, Kave JA, Russmann S, Jick SS. Nonsteroidal antiinflammatories and acute myocardial infarction in patients with no major risk factors. Pharmacother. 2006, 10: 1379-1387
6. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Lancet. 2004; 364: 2021–29
7. Kolasinski SL et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis & Rheumatology Vol. 72, No. 2, February 2020, pp 220–233.
8. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet. 2003;361(9357):573-574.
9. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cycooxigenase. JAMA. 2006, 296: 1633-1640
10. Messerli FH, Sichrovski T. Does pro-hypertensive effect of COX-2 inhibitors account for the increased risk of cardiovascular disease? Amer J Cardiol. 2005, 96: 872-881
11. Sander-Kiesling A, Kochs E, Holmann MW, van Zundert J. Declarația ESA privind noua recomandare de siguranță emisă de EMA, PRAC and CMDh. June 2013
12. Solomon DH, Glyn RJ, Levin R, Avron J. Nosteroidal anti-inflammatory drugs use and acute myocardial infarction. Arch Int Med. 2002, 162: 1099-1104
13. Treille S, Reichenbach S, Wandel S et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Brit Med J. 2011, 342: 7086-7088
14. Varas-Lorenzo C, Riera GN, Caliagaert B et al. Miocardial infarction and individual nonsteroidal antiinflammatory drugs: meta-analysis and observational studies. Pharmacoepid Drug Saf. 2013, 6 : 559-570
15. Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008, 371: 270-274
16. White WB. Cardiovascular effects of cyclooxigenase inhibitors. Hypertens. 2007, 49: 408-413
17. www.anm.ro