Spondilartrita axială: de la teorie la practică

Abstract. Axial spondylarthritis is a chronic inflammatory rheumatic disease of young age with potential risk of disability and important economic and social consequences. While the access to modern imaging is increasing, a correct diagnosis can be established from the early stages when the structural lesions are quite few and barely outlined, and makes the therapeutic measures much more effective in controlling the evolution of the disease. In addition, the proven increase in oxidative stress markers coupled with that of acute phase reactants justifies the potential association of antioxidants with basic anti-inflammatory therapy for a better and faster therapeutic benefit. Beside all these, the innovative technologies that stand behind modern therapeutic solutions allowed a substantial increase in terms of effectiveness and safety, but also in terms of patients compliance to treatment recomendations. The presentation of this clinical case aimed to outline all these theoretical aspects that are moved into the rheumatologist daily practice.

Spondilartrita axială este o afecțiune reumatică inflamatorie cronică a tânărului cu risc potențial de dizabilitate și consecințe importante economice și sociale. Odată cu accesul tot mai mare la investigațiile imagistice moderne, diagnosticul corect poate fi stabilit încă din stadiile incipiente de boală când leziunile structurale sunt destul de puține și abia conturate, ceea ce face ca măsurile terapeutice să fie mult mai eficiente în controlul evoluției bolii. În plus, creșterea dovedită a markerilor de stres oxidativ cuplată cu cea a reactanților de fază acută justifică potențiala asociere a antioxidanților cu terapia de bază antiinflamatoare pentru un beneficiu terapeutic mai bun și mai rapid instalat. Iar tehnologiile inovatoare din spatele soluțiilor terapeutice moderne au permis nu numai creșterea eficacității și a siguranței, cât și a complianței pacienților la tratament. Prezentarea cazului clinic de față și-a propus să supună atenției tocmai aceste aspecte teoretice transpuse în practica curentă a specialistului reumatolog.

Introducere
Spondilartrita axială (axSpA) este o afecțiune reumatică inflamatorie cronică cu debut obișnuit sub 45 de ani (frecvent între 20-30 de ani, însă există și o formă juvenilă cu debut chiar sub 20 de ani)1,2 și risc potențial de dizabilitate3,4 ce afectează mai ales coloana vertebrală joasă și articulațiile sacro-iliace3 cu diminuarea considerabilă și progresivă a calității vieții și totodată, cu consecințe importante economice și sociale4.
Prevalența bolii este cuprinsă între 0.2-1.4%5. Cauza axSpA rămâne necunoscută, dar sunt identificați câțiva factori favorizanți, precum terenul genetic (prezența HLA B27 la 80-90% dintre pacienții cu axSpA) sau anumite mecanisme autoimune3,5.
La pacienții cu axSpA, manifesterea clinică tipică este durerea lombară joasă cronică cu caracter inflamator. Aceasta are o durată de peste 3 luni, debut insidios, accentuare nocturnă și ameliorare la efort și sub tratament cu AINS4,5,6. Tabloul clinic mai cuprinde redoare matinală pronunțată (mai mare de 30 de minute), oboseală (ca urmare a privării de somn), limitarea mișcărilor coloanei vertebrale lombare (indice Schober) și/sau a expansiunii cutiei toracice în inspir5,6. Biologic se remarcă prezența sindromului inflamator cu creșterea semnificativă a VSH, PCR, IgA4,5,6, precum și a markerilor de stres oxidativ7.
Explorările imagistice cu evidențierea semnelor radiologice de sacro-iliită constituie o etapă importantă în stabilirea diagnosticului și clasificarea bolii4, cu două entități majore: spondilartrita axială radiografică/spondilita anchilozantă (axSpA) cu modificări de sacro-iliită clare la radiografia de bazin și spondilartrita axială non-radiografică (nr-axSpA) fără sacro-iliită certă la radiografia de bazin, dar care are în marea majoritate a cazurilor modificări la nivelul articulațiilor sacro-iliace evidențiate cu ajutorul Rezonanței Magnetice Nucleare (RMN)4. N.B. Metodele imagistice moderne (cum ar fi RMN’ul) permit identificarea timpurie a modificărilor inflamatorii de la nivelul articulației sacro-iliace4. 10-40% din formele non-radiografice de spondilartrită axială progresează către forma radiografică într-un interval de 2-10 ani. Șansele de progresie de-a lungul vieții sunt de aproximativ 50%4.
Din punct de vedere al repartizării funcție de sex, boala afectează în mod egal bărbații și femeile2, dar spondilita anchilozantă (axSpA) este mai frecventă la bărbați (65%)8,9, în timp ce spondilartrita axială non-radiografică (nr-axSpA) este mai frecventă la femei (66%) având însă, în acest caz, o evoluție mai scurtă și mai puține leziuni structurale8,9.
Spondilartrita axială se poate asocia frecvent cu manifestări extra-axiale articulare (artrite periferice nediferențiate, entezite, dactilite, artrite reactive), oftalmologice (uveită), cutanate (artrită psoriazică), digestive (boli inflamatorii intestinale), neurologice, cardiace, renale, pulmonare4.
Diagnosticul de spondilartrită (SpA) la pacienții cu durere lombară de peste 3 luni și vârsta la debut sub 45 ani se stabilește folosind criteriile ASAS 2009 actualizate care mai includ fie sacro-iliită pe radiografie sau RMN (radiografia a ajuns să fie din ce în ce mai puțin utilizată ca și criteriu de includere, fiind preferat RMN-ul) și încă cel puțin un semn caracteristic, fie prezența HLA B27 și încă cel puțin două semne caracteristice. În categoria semnelor caracteristice intră: artrita periferică, entezita calcaneană, dactilita, uveita, psoriazisul, boala Crohn/colita ulceroasă, PCR de peste 3 ori normalul, prezența HLA B27, răspunsul favorabil la AINS și antecedentele familiale de SpA6,10.
N.B. Chiar dacă criteriile ASAS 2009 câștigă tot mai mult teren, pentru diagnosticul de SpA se mai folosesc încă și criteriile New York 1984 care, pe lângă durerea lombară caracteristică, pun accentul pe limitarea mișcărilor coloanei vertebrale și prezența radiografică a unor semne severe (grad 3-4) de sacro-iliită unilaterală sau bilaterală6.
Managementul pacienților cu axSpA trebuie să respecte anume principii de bază și anume individualizarea terapiei și a monitorizării activității bolii cu stabilirea unor obiective terapeutice bine definite și agreate deopotrivă de medic și pacient4. Oprirea fumatului și terapia fizicală/activitatea fizică regulată sunt condiții necesare a fi înțelese și respectate de toți pacienții diagnosticați cu ax SpA4.
Dintre măsurile farmacologice de tratament, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) administrate continuu și în doza maximă tolerată reprezintă prima opțiune terapeutică de luat în considerare, având cel mai înalt nivel de dovezi și recomandare (1,A)4.
AINS diminuează inflamația, ameliorează durerea și mobilitatea articulară, iar unele studii au demonstrat că pot atenua chiar și progresia leziunilor structurale11. Totodată, contrar aparențelor, studiile au demonstrat că administrarea continuă de AINS la pacienții cu SpA scade riscul apariției unor evenimente majore cardiovasculare12. Doza de AINS se poate reduce odată cu remisiunea clinică a bolii, însă tratamentul trebuie continuat pentru a putea controla mai bine riscul cardiovascular și de progresie a leziunilor structurale4. N.B. Analgezicele se pot adăuga doar pentru controlul durerii reziduale, iar glucocorticoizii doar în administrare locală (intraarticular, entezite, uveită)4.
În cazul unei bolii active de cel puțin 4 săptămâni și a lipsei de răspuns terapeutic la cel puțin 2 AINS administrate fiecare timp de minim 6 săptămâni, se impune trecerea la utilizarea terapiilor biologice4. În ultimii 20 ani, apariția terapiilor biologice a reușit să schimbe evoluția bolii, mai ales dacă acest tratament este început înainte de apariția modificărilor structurale ireversibile. Terapia biologică are capacitatea de a ameliora semnificativ simptomatologia clinică și de a încetini/opri evoluția bolii. În ultimii ani, clasele de terapii biologice s-au diversificat foarte mult. Pe lângă inhibitorii de TNF alfa, au apărut și inhibitorii de IL17, precum și clasa terapiilor sintetice țintite, ca de exemplu inhibitorii de JAK-kinază. N.B. Din categoria medicamentelor intrate în uz cu mult timp în urmă și cu un anume potențial de a încetini/opri evoluția bolii, doar sulfasalazina (2-3 g/zi) a adunat unele dovezi ce o recomandă exclusiv în artritele periferice4.
Monitorizarea unui pacient diagnosticat cu SpA trebuie să includă durerea axială și mobilitatea coloanei vertebrale, determinările extra-axiale și numărul total al articulațiilor inflamate, impotența funcțională (scor BASFI), activitatea bolii (ex. Scor BASDAI), reactanții de fază acută și scorul compozit ASDAS menit nu numai să stabilească gradul de activitate al bolii, dar și gradul de ameliorare al ei4,13.
Prognosticul este dictat de precocitatea diagnosticului corect, de forma clinică a bolii, de prezența comorbidităților, de precocitatea instituirii măsurilor terapeutice adecvate și nu în ultimul rând, de complianța la tratament a pacienților4.

Cazul clinic
Motivele prezentării
În data de 19 ianuarie 2023 s-a adresat cabinetului medical de specialitate pacienta U.F. în vârstă de 36 de ani, fumătoare (2 pachete în medie pe zi), cu o înălțime de 162 cm și o greutate de 74 de kilograme (BMI=28), de profesie contabil care acuză rahialgii joase de mare intensitate (9-10 scara VAS) apărute în urmă cu aproximativ 9-12 luni ce se ameliorau la efort, dar care se agravau în a doua parte a nopții. În plus, pacienta reclama fatigabilitate progresivă și prezența unei redori matinale zilnice la nivel spinal având o durată de aproximatix 1,5-2 ore.

Antecedente personale patologice & heredo-colaterale
Din discuțiile cu pacienta nu au fost identificate antecedente personale patologice sau heredo-colaterale relevante pentru cazul de față, dar nici unele comorbidități pentru care pacienta ar fi urmat vreun anume tratament.
De menționat că pacienta este căsătorită și are 2 copii, o fată de 8 ani și un băiat de 4 ani.

Examenul clinic
Cu ocazia examenului clinic osteo-muscular se confirmă prezența durerii la percuția apofizelor spinoase dorso-lombare cu limitarea concomitentă a mobilității spinale (indice degete-sol: 23 cm; Schober pozitiv 10/14cm).

Examenul paraclinic
Biologic s-a remarcat prezența unui sindrom inflamator cu VSH=44 mm/h și PCR=62mg/dl, dar cu FR negativ. Totodată, s-a constatat prezența antigenului HLA B27.
Radiografia de bazin antero-posterioară nu a relevat modificări radiologice specifice de spondilartrită axială, aspectul articulațiilor sacro-iliace fiind cel mult încețoșat. În schimb examenul RMN a evidențiat la nivelul articulațiilor sacro-iliace un spațiu articular sacro-iliac lărgit bilateral cu dimensiunea de aproximativ 9 mm, precum și prezența bilaterală a unui edem osos în porțiunea inferioară a respectivelor articulații la care se adaugă aspectul neregulat al suprafețelor articulare ale osului sacru de ambele părți, cât și la nivelul celor doi versanți iliaci de la nivelul articulațiilor sacro-iliace drepte și stângi.

Diagnosticul
Conform criteriilor ASAS 2009, prezența durerii lombare mai vechi de 3 luni la o pacientă cu vârsta sub 45 de ani coroborată cu prezența sindromului inflamator, a antigenului HLA B27 și a semnelor certe de sacro-iliită bilaterală la examenul RMN stabilesc diagnosticul de SPONDILARTRITĂ AXIALĂ NON-RADIOGRAFICĂ CU AG HLA B27 POZITIV.

Tratamentul
S-au stabilit principalele obiective și măsuri terapeutice pentru următoarele 3 luni de zile care au inclus: oprirea fumatului, scăderea în greutate cu 10% (aproximativ 7 kg) prin stabilirea unei rații calorice zilnice de aproximativ 1300-1500 calorii, creșterea numărului de pași la o medie zilnică de 7.500 prin alocarea unei ore de mers pe jos seara după cină, exerciții fizice la recomandarea kinetoterapeutului (15 minute pe zi, preferabil dimineața înainte de micul dejun), ameliorarea durerii cu cel puțin 3-4 trepte pe scala VAS, reducerea duratei redorii matinale sub 1 oră, scăderea distanței degete-sol cu cel puțin 5-8 cm, îmbunătățirea somnului (dispariția durerilor nocturne), atenuarea semnificativă a sindromului inflamator.
Întrucât pacienta este una nou diagnosticată cu o formă axială de spondilartrită și fără alte localizări extra-axiale concomitente, măsurile farmacologice recomandate de ghidurile internaționale ASAS, EULAR și ACR trebuie să se limiteze la administrarea continuă a unui AINS în doza maximă tolerată care va fi menit să amelioreze durerea, să diminueze inflamația și să crească mobilitatea articulară.
A fost ales Dicloreum 150mg capsule cu eliberare prelungită pentru că este un produs inovator pe bază de diclofenac, știut fiind că diclofenacul este cel mai prescris AINS în bolile reumatice grave ca urmare a eficacității înalte și a unui foarte bun profil de siguranță14. Având în spate o tehnologie multistrat inovatoare, Dicloreum 150 mg capsule cu eliberare prelungită permite eliberarea rapidă în prima oră a unei cantități de 50 de mg de diclofenac ce asigură controlul imediat al durerii și inflamației, restul de 100 de mg ajungând să fie eliberate în următoarele 23 de ore și astfel se prezervă efectul antiinflamator și analgezic pe durata întregii zile. O asemenea tehnologie nu face decât să augmenteze atât eficacitatea moleculei de diclofenac, cât și tolerabilitatea și siguranța ei, iar administrarea unică pe zi a dozei optime recomandate (dimineața după micul dejun) vine să maximizeze și complianța la tratament a pacienților15. Și nu în ultimul rând, Dicloreum 150 mg capsule cu eliberare prelungită reprezintă și o opțiune extrem de accesibilă pentru pacienta în cauză, fiind compensat 100% de CNAS (lista C1/G19)16.
Conform ghidurilor internaționale în vigoare, administrarea de lungă durată a oricărui tip de AINS (indiferent de gradul său de inhibiție al COX!) impune asocierea unui inhibitor de pompă de proton (IPP) pentru protecția gastro-duodenală și minimizarea riscului gastro-intestinal. Pentru cazul de față a fost ales Omeprazol 20 mg capsule gastrorezistente, cu recomandarea de a fi administrat în doza de 1 capsulă pe zi, dimineața, cu 15-30 de minute înainte de micul dejun. S-a ales acest produs și ținând seama de experiența proprie, dar și de recentele indicații ale ghidului NICE care insistă în a se utiliza în asemenea situații acele produse cu un foarte bun raport cost/beneficiu.
Și pentru că în ultima vreme tot mai multe studii dovedesc (chiar la pacienții cu spondilartrite axiale!) că există o creștere a reactanților de fază acută asociată cu o creștere a markerilor de stres oxidativ și o scădere a capacității antioxidante a organismului, s-a decis suplimentarea măsurilor terapeutice cu ALA 600-SOD comprimate (1 comprimat pe zi administrat dimineața, de preferat înainte de masă), întrucât este un produs cu un puternic efect antioxidant prin prezența în compoziția sa a unei combinații de ingrediente responsabile atât de neutralizarea enzimatică a radicalilor liberi de oxigen (SOD – superoxid dismutază), cât și de neutralizarea acestora prin donarea de electroni (acid alfa lipoic, vitamina E și seleniu). Prin acțiunea sa antioxidantă, ALA 600-SOD are rolul de a potența acțiunea antiinflamatorie și analgezică a Dicloreum 150 mg capsule cu eliberare prelungită și a crea astfel premize pentru reducerea perioadei active de boală.

Reevaluarea clinico-biologică la 3 luni
După 3 luni de tratament, pacienta revine la control când se constată faptul că a încetat să mai fumeze de aproximativ 2 luni, a slăbit 5 kg cu un bun control al caloriilor, și-a crescut progresiv numărul de pași zilnic la 6.000, iar începând cu ultima lună a reușit să efectueze zilnic și programul de exerciții fizice recomandat de kinetoterapeut. Durerea lombară s-a ameliorat semnificativ (4-5 pe scala VAS), redoarea matinală s-a redus la numai 30 de minute, indicele degete-sol a scăzut la 16 cm, durerile nocturne s-au redus la jumătate ca frecvență, VSH a scăzut la 28 mm/h, iar PCR a ajuns la valoarea de 12 mg/dl. Evoluția este apreciată ca favorabilă și pacienta este invitată să continue aplicarea recomandărilor făcute anterior cu mențiunea de a muta administrarea medicației de dimineață seara cu condiția ca cina să nu fie mai târziu de orele 19:00.
Examenul clinic a evidențiat însă apariția unor leziuni eritematoase la nivelul coatelor și genunchiului drept motiv pentru care s-a solicitat consult dermatologic în urma căruia s-a stabilit diagnosticul de psoriazis vulgar și s-a recomandat utilizarea unor topice cu dermatocorticoizi. (Mometazonă 1 mg/g cremă, aplicată cutanat, în strat subțire, seara înainte de culcare, timp de cel puțin 4 săptămâni.)

Reevaluarea clinico-biologică la 6 luni
După alte 3 luni de tratament, controlul efectuat constată că pacienta a ajuns la 65 de kilograme (BMI 25), cu o medie zilnică de 8.000 pași și cu respectarea programului zilnic de gimnastică medicală. Rahialgiile s-au diminuat considerabil (2-3 pe scala VAS), redoarea matinală a ajuns la 15-30 minute, indicele degete-sol a scăzut la 10 cm, iar durerile nocturne au fost raportate ca sporadice. VSH a scăzut la 25 mm/h, iar PCR a ajuns la 9 mg/dl. Leziunile eritematoase s-au remis după 4 săptămâni de tratatment cu dermatocorticoizi. Deși administrarea medicației a fost mutată de dimineață seara cu scopul de a controla mai bine durerile nocturne (lucru care s-a dovedit a fi avut efectul așteptat!), nu au existat acuze digestive sau de altă natură care să fi afectat buna tolerabilitate a respectivei medicații.
Evoluția păstrează trendul favorabil și pacienta este rugată să continue să urmeze toate recomandările făcute anterior cu revenirea la control după 6 luni când va fi efectuată și o re-evaluare imagistică a cazului. În plus, va trebui elaborat și un plan de evaluare și monitorizare a riscului de apariție a bolii la cei doi copii, știut fiind că acest risc poate fi de până la 20% deoarece mama are HLA B27 pozitiv. (Altfel, în cazul unui HLA B27 negativ riscul scade la mai puțin de 1% conform datelor publicate în literatura de specialitate5).

Particularitatea cazului.
Concluzii.
Cazul de față vine să aducă în atenție câteva particularități care țin de medicația folosită și de anume aspecte clinice dezvoltate în evoluție.
În primul rând s-a optat pentru o formulă inovatoare de diclofenac (Dicloreum 150 mg capsule cu eliberare prelungită) care permite administrarea o singură dată pe zi a dozei optime de 150 mg recomandată pacienților cu spondilartrită axială, în condițiile unei eficacități crescute pe întreg intervalul de 24 de ore și a unei siguranțe ridicate. În plus, produsul a dovedit o mare versatilitate în ceea ce privește păstrarea eficacității și a siguranței chiar și atunci când, pentru un control mai bun al durerii nocturne, momentul administrării sale a fost mutat de dimineață (așa cum există recomandarea oficială) seara, imediat după cină.
În al doilea rând, adăugarea ALA 600-SOD la tratamentul de bază cu AINS în spondilartrita axială oferă premizele unui control mai bun al bolii prin reducerea stresului oxidativ care însoțește și augmentează inflamația cronică specifică acestei patologii. Iar rezultatele favorabile obținute în cazul de față vin să susțină beneficiul asocierii AINS-antioxidant, cel puțin pentru această categorie de pacienți.
Nu în ultimul rând, apariția în evoluția cazului de față a leziunilor cutanate de psoriazis la nivel articular fără prezența inflamației articulare vine să ridice nivelul de alertă al unei potențiale „spondiloartropatii psoriazice“ spre care s-ar putea îndrepta evoluția cazului.
N.B. Într-o artropatie psoriazică, erupția cutanată precede, de regulă, apariția manifestărilor articulare. Numai într-un procent mic din cazuri (aproximativ 25%) manifestările articulare/axiale apar înaintea celor cutanate, după cum s-a întamplat și în cazul de față în care însă nu au fost prezente și artrite periferice de însoțire ale erupțiilor cutanate ce ar fi impus „recalibrarea” diagnosticului în artropatie psoriazică cu manifestări axiale și periferice. Lipsa artritelor periferice nu a justificat introducerea sulfasalazinei în schema terapeutică, iar ameliorarea erupției psoriazice sub tratament local cu dermatocorticoizi nu a mai impus recomandarea suplimentară de metotrexat.
Răspunsul foarte bun după 6 luni de tratament farmacologic și nefarmacologic (chiar dacă au apărut și unele erupții psoriazice care au dispărut relativ repede sub tratament exclusiv cu dermatocorticoizi) nu a justificat până în momentul de față nevoia introducerii vreunei terapii biologice. Pacienta rămâne sub supravegherea medicului reumatolog.

Referinte bibliografice:

1. Reveille JD, Witter JP, Weisman MH. Prevalence of axial spondylarthritis in the United States: estimates from a cross-sectional survey. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(6):905-910.
2. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-783.
3. Sieper J, van der Heijde D. Review: Nonradiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease?. Arthritis Rheum. 2013;65(3):543-551.
4. van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978-991.
5. Ionescu R. Esentialul in reumatologie, Editura Medicala Amaltea, Bucureşti, 2007
6. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68 Suppl 2:ii1-ii44.
7. Shahla Danaii, Rozita Abolhasani, Mohammad Sadegh Soltani-Zangbar, Majid Zamani, Amir Mehdizadeh, Bahareh Amanifar, Bahman Yousefi, Mehdi Nazari, Tannaz Pourlak, Mehrzad Hajialiloo, Mehdi Yousefi. Oxidative stress and immunological biomarkers in Ankylosing spondylitis patients. Gene Reports. 2020, Volume 18, 100574, ISSN 2452-0144,
8. Baraliakos X, Braun J.Non-radiographic axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis: what are the similarities and differences? RMD Open. 2015;1:e000053.
9. Boonen A, Sieper J, van der Heijde D, et al. The burden of non-radiographic axial spondyloarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(5):556-562.
10. Proft F, Poddubnyy D. Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis: recent insights and impact of new classification criteria. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018;10(5-6):129-139.
11. Zhang JR, Pang DD, Dai SM. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs Are Unlikely to Inhibit Radiographic Progression of Ankylosing Spondylitis: A Systematic Review. Front Med (Lausanne). 2019 Oct 4;6:214.
12. Tsai WC, Ou TT, Yen JH, Wu CC, Tung YC. Long-Term Frequent Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Might Protect Patients with Ankylosing Spondylitis from Cardiovascular Diseases: A Nationwide Case-Control Study. PLOS ONE 2015;10(5): e0126347
13. Machado P, Landewé R, Braun J, et al. A stratified model for health outcomes in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1758-1764.
14. Henriksson K, From J, Stratelis G. Patient-reported adherence to coprescribed proton pump inhibitor gastroprotection in osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Patient Prefer Adherence. 2014 Nov 18;8:1611-7.
15. Brown MT, Bussell JK. Medication adherence: WHO cares?. Mayo Clin Proc. 2011;86(4):304-314.
16. https://cnas.ro/lista-medicamente/