Vasculita urticariană

Vasculita urticariană este o afecțiune rară caracterizată prin episoade cronice, recurente de leziuni urticariene. Modificările clinice pot fi limitate la nivel tegumentar sau pot să cuprindă sistemul musculoscheletal, renal, gastrointestinal, ocular și pulmonar. Leziunile tegumentare pot fi dificil de evaluat clinic putând a se face confuzie cu leziunile din urticaria cronică idiopatică, diferența fiind făcută de persistența leziunilor cel puțin 24 de ore și sechelar apariția unei hiperpigmentări cutanate.

Prevalența vasculitei urticariene este necunoscută, cu o prevalență care variază între 2 și 20%. Vasculita urticariană afectează mai frecvent sexul feminin cu o frecvență crescută în decada a patra și a șasea de viață. Vasculita urticariană rar afectează copii și nou născuții.
Vasculita urticariană este o afecțiune considerată a fi mediată imun (mediată de complexele imune). Antigenele (endogene sau exogene) formează complexe cu anticorpii și activează complementul generând C3a respectiv C5a care va duce la degranularea mastocitelor și eliberarea de chemochine și citokine (IL-1) – proces care ar explica apariția angioedemului și a leziunilor urticariene adevărate. La aceste modificări participă și neutrofilele eliberatoare de enzime proteolitice, prezența eozinofilelor (aflate în procentaj mare vs. în leziunile urticariene clasice).
Factorii trigger presupuși ai vasculitei urticariene ar fi: bolile autoimune, infecțiile, medicamentele (metotrexat, enalapril, antiinflamatoriile nesteroidiene, levetiracetam, telmisartan, cimetidina, diltiazem, fluoxetine, iodura de potasiu și diverse fitoterapii), neoplaziile, mielodisplaziile.
Vasculita urticariană poate îndeplini criteriile de clasificare și diagnostic a următoarelor boli autoimune: lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjogren, artrita reumatoidă, enteropatiile, sindromul Muckle-Wells și sindromul Schnitzler, crioglobulinemii, boala cu IgG4. Metotrexatul, medicament des utilizat în tratamentul bolilor reumatice asociază prezența vasculitei urticariene atunci când în combinație cu corticoterapia aceasta din urmă este sistată.
Infecțiile suspicionate în apariția vasculitei urticariene sunt: hepatitele B și C, virusul Ebstein Barr, Mycoplasma, COVID-19, virusul gripal A/H1N1, boala Lyme, tuberculoza, infecțiile cu streptococcus, trichomoniaza.
Vasculita urticariană este considerată și o manifestare paraneoplazică fiind asociată cu limfomul non-Hodgkin, carcinomul renal, cc colon, mielom multiplu, sindroamele mielodisplazice.
Terenul genetic alături de factorii de mediu sunt incriminați în apariția vasculitei urticariene. Dpdv genetic se pare că mutația la nivel DNASE1L3 care codifică o proteină din familia 1 de deoxiribonuclează joacă un rol important în apariția bolii.

Manifestări clinice
Principala manifestare a vasculitei urticariene e constituită de leziunea cutanată care se prezintă ca leziune indurată care persistă zile și care asociază ca și sechele tegumentare – hiperpigmentații echimotice (acestea nu sunt evidențiate în leziunile urticariei cronice). Aceste leziuni prezintă central o maculă maro sau o culoare roșu închis și pot fi decolorate parțial. Leziunile tegumentare pot ajunge până la mărimea de 5 cm vs. cele din urticaria cronică care pot fi serpiginoase și ajung la diametrul de 10 cm.
Evaluarea dermatoscopică poate evidenția evoluția necrozei vasculare. Episoadele de vasculită urticariană pot persista între 4 și 8 săptâmâni și se remit la aprox. 30% din pacienți în primul an de la apariție. Majoritatea manifestărilor extra-cutanate se asociază cu un complement C1q scăzut. Cele mai frecvente manifestări extra-cutanate sunt cele musculo-scheletale și constau în apariția de artralgii și mialgii.
Afectarea pulmonară constituie un factor de prognostic limitat mai ales în asociere cu fumatul. Complicațiile constau în boala cronică obstructivă (verosimil prin legarea C1q de proteinele surfactantului), și pleurezie, frecvent refractare la tratament.
Glomerulonefrita membranoproliferativă este cea mai frecventă manifestare renală. Pacienții cu vasculită urticariană au mai dezvoltat și forme de glomerulonefrită focală, focal segmentară, mesangială, crescentică, focal-proliferativă și extramembranară. Majoritatea au prezentat hematurie și proteinurie. Un procentaj redus de pacienți a fost diagnosticat cu insuficiență renală care a necesitat dializă. În general, prognosticul acestor pacienți este unul bun.
Afectarea gastroenterologică constă în ischemie intestinală secundară manifestărilor vasculitice. Pacienții se prezintă cu dureri abdominale, greață, vomă, diaree.
Afectarea oculară se traduce prin: uveită (mai frecvent posterioară), episclerită, conjunctivită.
Alte manifestări sunt reprezentate de: pareză de nervi cranieni, mielită transversă, pseudotumori cerebrale, pericardită.

Examenul paraclinic
În vasculita urticariană rata de sedimentare a hematiilor este crescută și este considerată nespecifică. Un factor de prognostic negativ este dat de hipocomplementonemie (scăderea fracțiunii C1q). Persoanele care au complementul scăzut vor avea un risc crescut de a dezvolta complicații și vor asocia o afectare multisistemică. Această hipocomplementonemie sugerează existența unei alte boli sistemice (ex. lupus eritematos sistemic). Majoritatea pacienților care asociază fracțiunea scăzută a complementului vor asocia și prezența anticorpilor antinucleari. Altă modificare paraclinică regăsită la pacienții cu vasculită urticariană, dar nevalidată de studiile clinice o constituie prezența anticorpilor antitiroidieni.
Întotdeauna se va exclude și o infecție (ex. prezența streptococului) ca și cauză de leziuni tegumentare vasculitice.
Evaluarea pulmonară prin examen radiologic și efectuarea capacității de difuziune alveolo-capilară este importantă în afectarea sistemică, deoarece afectarea pulmonară reprezintă principala cauză de mortalitate.
Se recomandă sistarea fumatului, deoarece afectarea cronică obstructivă a fost notată la un procent de 30% din pacienții dg. cu vasculită urticariană. În cazul în care se asociază un complement scăzut, numărul pacienților cu afectare pulmonară crește la 50%. Pacienții mai pot prezenta și pleurezie. Complicațiile pulmonare sunt de obicei recalcitrante la tratament, pacienții putând fi eligibili pentru transplant pulmonar.

Examinarea histopatologică
Examenul histopatologic reprezintă standardul de aur în diagnosticul vasculitei urticariene. Acesta pune în evidență o vasculită leucocitoclastică (leziunile sunt situate post-capilar) care afectează venulele tegumentare. Alte modificări constau în afectarea vaselor dermului tumefiere endotelială și ocluzii luminale, extravazarea eritrocitelor în derm, cariorexisul neutrofilelor cu producere de praf nuclear. Infiltratul inflamator se poate localiza perivascular sau în peretele vaselor și este compus din neutrofile, eozinofile și/sau limfocite. Dacă leziunile sunt cronice, se observă predominanța leucocitelor vs. eozinofilelor, respectiv neutrofilelor.
Severitatea afecțiunii poate să fie dată de prezența capcanelor extracelulare neutrofilice. La examinarea imunohistopatologică se pot evidenția depozite de IgM, IgG dar și de IgA (mai rar), C1q, C4, C3 și/sau fibrinogen. Hipocomplementonemia este un semn care ne arată severitatea bolii. Inițial, în formele ușoare, modificările histopatologice pot fi evidențiate doar perivascular cu lipsa depozitelor de fibrinoid. Aceste modificări histopatologice sunt evidențiate în primele 24 respectiv 48 de ore de la apariția leziunilor, ca urmare alegerea momentului efectuării acesteia este important.
Tratamentul și momentul examinării/efectuării biopsiei (precoce vs. cronic) poate influența examinarea histopatologică.

Diagnostic
Algoritmul de diagnostic a vasculitei urticariene urmărește în primul rând durata/persistența leziunilor vasculitice. În cazul leziunilor vasculitice care durează sub 24 de ore aceste leziuni se evaluează și se tratează ca o urticarie acută sau cronică. În cazul leziunilor vasculitice cu o persistență mai mare de 24 de ore se va recomanda biopsia cutanată. Dacă rezultatul histopatologic evidențiază modificări de vasculită leucocitoclastică se urmăresc viteza de sedimentare a hematiilor, anticorpii antinucleari și fracțiunile C3, C4 a complementului. În cazul în care acestea sunt modificate se va evalua cazul cu scopul de a evidenția un lupus eritematos sistemic și se va tratata conform recomandărilor. Dacă analizele sunt în parametrii normali se va trata cazul ca o vasculită urticariană.
Dacă biopsia nu evidențiază o vasculită leucocitoclastică, se va face un diagnostic diferențial cu următoarele afecțiuni: urticaria multiformă (leziuni cu aspect de tras la țintă, violacee central putând dezvolta pustule), faza urticariană din pemfigusul bulos (modificări imunomicroscopice specifice), urticaria idiopatică cronică (leziunile durează sub 24 ore), lupusul eritematos tumid (pe zonele expuse la soare apariția de plăci anulare, dg. este tranșat de examenul histopatologic), sindromul Wells (număr redus de leziuni, dar cu infiltrat eozinofilic abundent), urticaria cronică idiopatică, eritemul migrator (eritem anular asociat cu modificări specifice boreliozei), sindromul Schnitzler (rash cronic urticarian cu infiltrat neutrofilic dermic și fără prezența vasculitei la examinarea histopatologică).

Tratament
Nu există un regim terapeutic aprobat de FDA (Food, Drug and Administration) sau EMA în vasculita urticariană.
Datorită factorilor susceptibili de a declanșa boala precum și a numărului redus de studii randomizate publicate (care aveau ca și obiectiv tratamentul vasculitei urticariene) este important de a exclude orice altă afecțiune (în special infecțioasă).
Majoritatea dermatozelor neutrofilice folosesc ca și primă linie terapeutică colchicina, antibioticele precum doxiciclina respectiv dapsona.
Hidroxicloroquina este rezervată pacienților care îndeplinesc criteriile de lupus eritematos sistemic, deși se poate tenta utilizarea ei și la ceilalți pacienți.
Antiinflamatoriile nesteroidiene se administrează pacienților cu sindrom reumatoid fiind preferate corticoterapiei care asociază o serie de efecte adverse.
Antihistaminicele (loratadina, levocetirizina, doxepina – doze mici) sunt eficiente doar în cazul prezenței leziunilor urticariene clasice și/sau angioedemului.
Medicamentele de a doua linie terapeutică sunt reprezentate de: azatioprina, metotrexat (leziuni cutanate și manifestări sistemice moderate), micofenolat mofetil, ciclosporina. Acestea se asociază, de obicei cu corticoterapie (leziuni cutanate și manifestări sistemice). Deși se dorește o asociere de scurtă durată a corticoterapiei, datorită recăderilor majoritatea pacienților rămân pe această terapie.
Ciclofosfamida nu se mai utilizează datorită toxicității cumulate.
Studiile pentru vasculita urticariană refractară s-au axat și pe terapiile biologice. Rituximabul și-a dovedit eficiența în asociere cu corticoterapie, hidroxicloroquină sau ciclosporină.
Omalizumab – anticorp anti-IgE, a fost utilizat, ca și monoterapie sau asociat cu metotrexatul, cu succes, la pacienții care nu prezentau complementul scăzut.
Utilizarea inhibitorilor de IL-1 (canakinumab, anakinra) a ameliorat evoluția clinică și paraclinică a pacienților cu vasculită urticariană.

Concluzii
Vaculita urticariană este o afectare multisistemică, inflamatorie, rară. Evaluarea histopatologică este standardul de aur în diagnosticul acesteia. Pacienții pot prezenta modificări histopatologice asemănătoare vasculitei leucocitoclastice. Afectarea pulmonară și un complement scăzut reprezintă factori de prognostic rezervați la pacienții (fumători sau nu) cu vasculită urticariană.
Rezultatele pozitive ale terapiei biologice care țintește IL-1 pot să explice implicarea acesteia în patogenia bolii.

Bibliografie selectivă:

1. Gu SL, Jorizzo JL. Urticarial vasculitis. Int J Womens Dermatol. 2021 Jan 29; 7(3):290-297. doi: 10.1016/j.ijwd.2021.01.021. PMID: 34222586; PMCID: PMC8243153.
2. Smets K, Van Baelen A, Sprangers B, De Haes P. Correct approach in urticarial vasculitis made early diagnosis of lupus nephritis possible: a case report. J Med Case Rep. 2022 Aug 22; 16(1):314. doi: 10.1186/s13256-022-03477-6. PMID: 35989318; PMCID: PMC9394059.
3. Alharbi S, Sanchez-Guerrero J. Successful Treatment of Urticarial Vasculitis in a Patient With Systemic Lupus Erythematosus With Rituximab. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2020 Oct 26; 13:1179544120967374. doi: 10.1177/1179544120967374. PMID: 33192108; PMCID: PMC7594233.
4. Schettini N, Corazza M, Schenetti C, Pacetti L, Borghi A. Urticaria: A Narrative Overview of Differential Diagnosis. Biomedicines. 2023 Apr 4; 11(4):1096. doi: 10.3390/biomedicines11041096. PMID: 37189714; PMCID: PMC10136346.
5. Mehta JP, Jang CQH, Fahim P, Nguyen MK, Zuckerman J, Mamita R, Kamgar M. Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Syndrome Masquerading as Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report. Glomerular Dis. 2022 Jul 19;2(4):189-193. doi: 10.1159/000525942. PMID: 36817292; PMCID: PMC9936762.
6. AlHermi B, Al Mosawi Z, Mohammed D. Renal manifestations in hypocomplementic urticarial vasculitis syndrome: Is it a distinct pathology? Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017 Jul-Aug; 28(4):929-933. PMID: 28748901.
7. Alomari M, Al Momani L, Khazaaleh S, Almomani S, Yaseen K, Alhaddad B. Exceptional association of hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome (HUVS) and symptomatic pulmonary histoplasmosis: a case-based literature review. Clin Rheumatol. 2019 Jun; 38(6):1691-1697. doi: 10.1007/s10067-019-04548-8. Epub 2019 Apr 13. PMID: 30980192.